RORγt 的喹啉基調節劑制造技術

本發明專利技術包括式(I)的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義參見說明書。本發明專利技術也包括一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是類風濕性關節炎或牛皮癬。本發明專利技術還包括一種通過施用治療有效量的至少一種權利要求1所述的化合物來調節哺乳動物體內的RORγt活性的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及取代的喹啉化合物、其藥物組合物及其使用方法，所述取代的喹啉化合物為核受體RORγt的調節劑。更具體地，RORγt調節劑可用于預防、治療或改善RORγt介導的炎性綜合征、障礙或疾病。
技術介紹
視黃酸相關的核受體γt(RORγt)是僅在免疫系統的細胞中表達的核受體，并且是驅動Thl7細胞分化的關鍵轉錄因子。Th17細胞是CD4+T細胞的亞群，Th17細胞在其表面表達CCR6，以介導其遷移到炎癥部位，并依賴于IL-23刺激，通過IL-23受體來進行保持和擴增。Th17細胞會產生多種促炎細胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17and Th17Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517)，這些細胞因子刺激組織細胞產生一系列炎性趨化因子、細胞因子和金屬蛋白酶，并促進粒細胞的募集(Kolls,J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin-17family members andinflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17細胞已被證明是包括膠原誘導性關節炎(CIA)和實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)在內的多種自身免疫性炎癥模型中的主要致病性群體(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol 6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“Understandingthe IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23)。RORγt缺陷的小鼠表觀健康且繁殖正常，但顯示出Th17細胞體外分化受損，體內Th17細胞群數量顯著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptorRORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+Thelper cells.”Cell 126(6):1121-33)。缺乏IL-23(Th17細胞存活所必需的細胞因子)的小鼠不能產生Th17細胞，并且對于EAE、CIA和炎性腸病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23rather than interleukin-12is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924):744-8；Langrish,C.L.,Y.Chen等人，(2005).“IL-23drives a pathogenic T cellpopulation that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人，(2006).“IL-23is essential for T cell-mediated colitis andpromotes inflammation via IL-17and IL-6.”J Clin Invest 116(5):1310-6)。與上述發現相符，抗IL23特異性單克隆抗體會阻斷小鼠疾病模型中牛皮癬樣炎癥的發展(Tonel,G.,C.Conrad等人，“Cutting edge:A critical functional role for IL-23inpsoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。在人體中的許多觀察結果都支持IL-23/Th17途徑在炎性疾病發病機制中的作用。由Th17細胞產生的關鍵細胞因子IL-17在多種過敏性疾病和自身免疫性疾病中的表達水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17in sputum correlateswith airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33；Fujino,S.,A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17ininflammatory bowel disease.”Gut52(1):65-70；Lock,C.,G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9)。此外，人類基因研究顯示，Th17細胞表面受體IL-23R和CCR6的基因多態性與IBD、多發性硬化癥(MS)、類風濕性關節炎(RA)和牛皮癬的易感性具有關聯(Gazouli,M.,I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15,ATG16L1and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol16(14):1753-8；Nunez,C.,B.Dema等人，(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac disease andmultiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton，“The geneticsof psoriatic arthritis:lessons from genome-wide association studies.”DiscovMed 10(52本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1為吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N?氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述吖丁啶基、吡啶基、N?氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任選地被C(O)C(1?4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1?2)烷基、C(O)N(C(1?2)烷基)2、NHC(O)C(1?4)烷基、NHSO2C(1?4)烷基、C(1?4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、?CN、OC(1?4)烷基、N(C(1?4)烷基)2、?(CH2)3OCH3、SC(1?4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1?4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1?2)烷基、SO2N(C(1?2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任選地被至多兩個獨立地選自下列的附加取代基取代：Cl、C(1?2)烷基、SCH3、OC(1?2)烷基、CF3、?CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基和噻唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、?CN、OC(1?2)烷基、(CH2)(2?3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1?2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任選地被C(1?2)烷基取代；并且所述吡啶基、N?氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：C(O)NHC(1?2)烷基、C(O)N(C(1?2)烷基)2、NHC(O)C(1?4)烷基、NHSO2C(1?4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1?2)烷基、SO2N(C(1?2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、?CN、OC(1?4)烷基、(CH2)(2?3)OCH3、SC(1?4)烷基、CF3、F、Cl和C(1?4)烷基；R2為H、C(1?6)烷基、－C≡CH、三唑基、吡啶基、N?氧化吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖丁啶?3?基、N?乙酰基?吖丁啶?3?基、N?甲基磺酰基?吖丁啶?3?基、N?Boc?吖丁啶?3?基、N?甲基?吖丁啶?3?基、N?乙酰胺基?吖丁啶?3?基、N?乙酰基哌啶基、1?H?哌啶基、N?Boc?哌啶基、N?C(1?3)烷基?哌啶基、N?甲基磺酰基?哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1?(3?甲氧基丙基)?咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：C(1?2)烷基、SCH3、OC(1?2)烷基、CF3、?CN、F和Cl；并且所述吡啶基、N?氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、?CN、OC(1?2)烷基、(CH2)(2?3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1?2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、?CN、OC(1?2)烷基、(CH2)(2?3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1?2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任選地被C(1?2)烷基取代；并且所述吡唑基任選地被至多三個CH3基團取代；R3為H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5為H、Cl、?CN、CF3、SC(1?4)烷基、OC(1?4)烷基、OH、C(1?4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1?4)烷基)、N(C(1?4)烷基)2、4?羥基?哌啶基、吖丁啶?1?基或呋喃?2?基；前提條件是，如果R7為OCH3，則R5不為H；R6為C(1?4)烷基?Q、OC(1?4)烷基?Q、NA3A4、NHC(1?4)烷基Q、NHCOC(1?4)烷基Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1?4)烷基、O?四氫吡喃基、O?(N?甲基)?哌啶基、O?C(3?6)環烷基、O?(N?甲基)?吡咯烷基、O?(N?甲基)?吖丁啶基、O?(N?甲基)?吖丙啶基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、環戊基、四氫呋喃基、環己基、1?甲基?1,2,3,6?四氫吡啶?4?基、哌啶基或四氫吡喃基；其中所述環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和環己基任選地被F、C(O)C(1...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.10.15 US 61/8908891.一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1為吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述吖丁啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任選地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任選地被至多兩個獨立地選自下列的附加取代基取代：Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基和噻唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任選地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2為H、C(1-6)烷基、－C≡CH、三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、N-甲基磺酰基-哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任選地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任選地被至多三個CH3基團取代；R3為H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5為H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、4-羥基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；前提條件是，如果R7為OCH3，則R5不為H；R6為C(1-4)烷基-Q、OC(1-4)烷基-Q、NA3A4、NHC(1-4)烷基Q、NHCOC(1-4)烷基Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1-4)烷基、O-四氫吡喃基、O-(N-甲基)-哌啶基、O-C(3-6)環烷基、O-(N-甲基)-吡咯烷基、O-(N-甲基)-吖丁啶基、O-(N-甲基)-吖丙啶基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、環戊基、四氫呋喃基、環己基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、哌啶基或四氫吡喃基；其中所述環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和環己基任選地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一個附加氟原子取代；前提條件是，R6不為CH2-苯基、CH2-吡啶基、CH2-嘧啶基、CH2-吡嗪基，也不為CH2-噠嗪基；Q為H、CF3、OH、SO2CH3、-CN、NA3A4、CO2C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、環戊基、四氫呋喃基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、環己基、哌啶基、四氫吡喃基、1,1-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫噻喃-4-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；其中所述環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和環己基任選地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一個附加氟原子取代；并且所述吡唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基和噻唑基均任選地被一個或兩個CH3基團取代；并且所述氧雜環丁烷基任選地被CH3取代；其中A3為H或C(1-4)烷基；A4為H、C(1-4)烷基、CH2-環丙基、環丙基、C(1-3)烷基CF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1-2)烷基CF3、或C(0-1)烷基-三氟甲基-環己基，或者A3和A4可與它們連接的氮一起形成選自下列的環：其中qb為H、F、CF3、SO2CH3、OC(1-4)烷基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑基；qc為H、F、CF3、OC(1-4)烷基或OH；qd為H、CH2CF3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、苯基、CO2C(CH3)3、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2-環丙基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；前提條件是，如果R6為OCH2-Q，則Q可不為OH，也不為NA3A4；R7為H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、環丙基、環丁基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任選地被至多三個獨立地選自下列的取代基取代：F、Cl、CH3、CF3和OCH3；A1為H或C(1-4)烷基；A2為H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可與它們連接的氮一起形成選自下列的環：Ra為H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb為H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8為H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9為H或F。2.根據權利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、N-氧化吡啶基、哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或喹啉基任選地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任選地被至多兩個獨立地選自下列的附加取代基取代：Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基和噻唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2為H、C(1-6)烷基、-C≡CH、1-甲基-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、N-甲基磺酰基-哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基-咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的附加取代基取代：C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任選地被至多三個獨立地選自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻唑基、噁唑基和異噁唑基任選地被至多兩個獨立地選自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述1-甲基吡唑基任選地被至多兩個附加CH3基團取代；R6為C(1-4)烷基-Q、OC(1-4)烷基-Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1-4)烷基、O-四氫吡喃基、O-(N-甲基)-哌啶基、環丙基、環丁基、吡咯烷基、環戊基、四氫呋喃基、環己基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、哌啶基或四氫吡喃基；其中所述環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和環己基任選地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一個附加氟原子取代；前提條件是，R6不為CH2-苯基、CH2-吡啶基、CH2-嘧啶基、CH2-吡嗪基，也不為CH2-噠嗪基；Q為H、CF3、OH、SO2CH3、-CN、NA3A4、OC(1-4)烷基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、環戊基、四氫呋喃基、吡唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、環己基、哌啶基、四氫吡喃基、1,1-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫噻喃-4-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；其中所述環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和環己基任選地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一個附加氟原子取代；并且所述吡唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基和噻唑基均任選地被一個或兩個CH3基團取代；并且所述氧雜環丁烷基任選地被CH3取代；其中A3為H或C(1-4)烷基；A4為H、C(1-4)烷基、CH2-環丙基、環丙基、C(1-3)烷基CF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1-2)烷基CF3、或C(0-1)烷基-三氟甲基-環己基，或者A3和A4可與它們連接的氮一起形成選自下列的環：其中qb為H、F、CF3、SO2CH3、OC(1-4)烷基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑基；qc為H、F、CF3、OC(1-4)烷基或OH；qd為H、CH2CF3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基或苯基；前提條件是，如果R6為OCH2-Q，則Q可不為OH，也不為NA3A4；R7為H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、環丙基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1-甲基-吲唑基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基任選地被一個CH3基團取代；A1為H或C(1-4)烷基；A2為H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可與它們連接的氮一起形成選自下列的環：Ra為H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；Rb為H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8為H、CH3、OCH3或F。3.根據權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任選地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任選地被至多兩個獨立地選自下列的附加取代基取代：C...

【專利技術屬性】
技術研發人員：KA倫納德，K巴貝，JP愛德華斯，KD克雷特，DA庫梅，U馬哈魯夫，R尼斯穆拉，M厄班斯基，H文卡特桑，A王，RL沃林，CR伍德斯，A福里伊，X薛，MD庫明斯，K麥克魯雷，V塔尼斯，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：比利時;BE