本發明專利技術涉及一種制備帕瑞昔布的方法，屬于藥物化學合成領域。該方法以1,2-二苯乙酮為起始原料，先與氯磺酸/氨水反應制得4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺，然后4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺經?；磻?，最后經鹽酸羥胺縮合成環制得帕瑞昔布。與現有技術相比，該方法反應條件溫和，合成路線短，操作簡便，成本低廉。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學合成領域，特別涉及一種制備帕瑞昔布的方法。
技術介紹
帕瑞昔布是Pharmacia公司研發的首個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，2002年在英國上市，其化學名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，化學結構用式表示：
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綜合文獻報道，目前帕瑞昔布的合成方法可根據起始原料的不同分為三大類：分別以1，2-二苯乙酮或1-苯基-2-丙酮為起始原料制得帕瑞昔布；或者以1-苯乙酮肟為原料經對接縮合法制得帕瑞昔布。
以1，2-二苯乙酮為起始原料，如CN102329277B報道的合成路線，其以1,2-二苯乙酮為起始原料，經磺化反應，在堿性條件下，與乙酰氯縮合，再與鹽酸羥胺環合，再經過氯化，氨解得到伐地昔布，最后與丙酸酐?；频门寥鹞舨?，反應式如下所示：
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該方法的缺點在于：所用試劑價格較貴，而且多步反應用到了強腐蝕性試劑，如氯磺酸，氯化亞砜，丙酸，對設備及生產人員要求較高，不利于工業化生產。
再如專利WO2005123701報道的合成路線，以1,2-二苯乙酮為原料，先與氯磺酸/氨水反應得到4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺，然后用2,5-己二酮保護氨基、四氫吡咯保護羰基，再與乙酰氯縮合，與鹽酸羥胺環合得到3-苯基-5-甲基-4-[4-(2,5-二甲基咪唑)磺?；鵠苯基異噁唑，再用三氟乙酸脫保護得伐地昔布，最后與丙酸酐酰化制得帕瑞昔布，反應式如下所示：
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此方法在增加了羰基(C=O)和氨基(NH2)的保護與脫保護步驟，增加了反應步驟，成本增加。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種反應條件溫和，操作簡便，成本低廉的制備帕瑞昔布的方法。
為了實現上述專利技術目的，本專利技術所采用的技術方案包括以下步驟：
(1)、以1,2-二苯乙酮(式1化合物)為起始原料與氯磺酸/氨水反應制得4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)
(2)、式2化合物進行?；磻频檬?化合物
(3)、式3化合物經氯乙?；磻频檬?化合物
(4)、式4化合物經鹽酸羥胺縮合成環制得式Ⅰ化合物
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其中，步驟(1)的溶劑為二氯甲烷，在加入氯磺酸之前，先使反應體系的溫度控制在-10℃，加入氯磺酸后溫度維持在-5℃~0℃，加完后，加熱回流繼續反應。優選地，以滴加的方式加入氯磺酸。
在加入氨水前，采用在攪拌條件下將反應液緩慢滴入冰水混合物中以收集有機相，加入氨水后繼續攪拌反應，用異丙醇:水:丁酮為1:1:1混合溶劑重結晶。
步驟(2)中的溶劑采用四氫呋喃，縛酸劑為三乙胺，催化劑為路易斯酸或4-二甲氨基吡啶；酸酐可采用丙酸或丙酸酐，固體用乙酸乙酯:石油醚為1:3的混合溶劑洗滌。
步驟(3)采用吡啶作為溶劑，在冰浴下緩慢滴加乙酰氯，滴加完畢后在室溫下繼續攪拌反應，用乙酸乙酯:石油醚為1:6的混合溶劑洗滌。
步驟(4)采用在乙醇中與鹽酸羥胺反應來制備。
與現有技術相比，該方法反應條件溫和，操作簡便，成本低廉。
具體實施方式
實施例一4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)的制備
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向三口圓底燒瓶中加入9.8g1,2-二苯乙酮(式1化合物)和100mL二氯甲烷，攪拌使其溶解后降溫至-10℃，然后在氮氣保護下緩慢加入58.3g氯磺酸，溫度維持在-5℃~0℃，加完后，在室溫條件下繼續攪拌1小時，然后再加熱回流5小時，將反應液冷卻至室溫，在攪拌條件下將其緩慢滴入冰水混合物中，靜置分層，收集有機相，水相用二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有機相，干燥濃縮，然后加入150mL氨水，繼續攪拌反應3小時后，濃縮除水，固體用30mL異丙醇洗滌，然后用異丙醇:水:丁酮為1:1:1混合溶劑重結晶得到4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)8.3g，收率60.3%。
1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):8.06-7.83(m,4H),7.58-7.31(m,5H),4.55(s,2H).
實施例二[4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酰基]丙酰胺(式3化合物)的制備
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向500mL三口圓底燒瓶中加入4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)8.25g、丙酸酐33mL、三乙胺3.94g、4-二甲氨基吡啶0.08g和四氫呋喃100mL，攪拌回流5小時，冷卻后向混合液中加入碳酸氫鈉飽和水溶液50mL，靜置分層，有機相用飽和食鹽水洗滌，靜置分層，收集有機相，將其干燥濃縮，固體用乙酸乙酯：石油醚為1:3的混合溶劑攪拌打漿30分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯:石油醚為1:3的混合溶劑洗滌，干燥濾餅得到白色固體6.95g，收率70%。
1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):7.84-7.69(m,4H),7.61-7.38(m,5H),4.26(s,2H),2.34(m,2H),1.12(m,3H).
實施例三[4-(2-氧代-2-苯乙基-1-乙?；?苯磺酰基]丙酰胺(式4化合物)的制備
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將[4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺?；鵠丙酰胺5g加入到30mL吡啶中，在冰浴下緩慢滴加乙酰氯1.4g，滴加完畢后在室溫下繼續攪拌反應，用TLC法檢測反應完全后，向混合液中加入10mL水，靜置過濾，濾餅依次用30mL水、乙酸乙酯:石油醚為1:6的混合溶劑洗滌，干燥，得到淡黃色固體粉末4.2g，收率75%。
1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):7.91-7.79(m,4H),7.63-7.46(m,5H),4.78(s,1H),2.37(m,2H),2.26(s,3H),1.14(m,3H).
實施例四帕瑞昔布(式Ⅰ化合物)的制備
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將[4-(2-氧代-2-苯乙基-1-乙?；?苯磺?；鵠丙酰胺4g溶于50mL乙醇中，分批加入鹽酸羥胺0.8g，回流反應過夜，冷卻過濾，濾餅用甲醇重結晶，得到白色固體2.5g，收率61.4%。
1H-NMR(400MHz,CD3OD-d4):8.27-7.93(m,4H),7.58-7.31(m,5H),3.15(s,3H),2.35(m,2H),1.09(m,3H)。
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【技術保護點】
一種合成帕瑞昔布的方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)、以1,2?二苯乙酮(式1化合物)為起始原料與氯磺酸/氨水反應制得4?(2?氧代?2?苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)(2)、式2化合物進行酰化反應制得式3化合物(3)、式3化合物經氯乙?；磻频檬?化合物(4)、式4化合物經鹽酸羥胺縮合成環制得式Ⅰ化合物。
【技術特征摘要】
1.一種合成帕瑞昔布的方法，其特征在于，包括如下步驟：
(1)、以1,2-二苯乙酮(式1化合物)為起始原料與氯磺酸/氨水反應制得4-(2-氧代-2-苯乙基)苯磺酸胺(式2化合物)
(2)、式2化合物進行酰化反應制得式3化合物
(3)、式3化合物經氯乙?；磻频檬?化合物
(4)、式4化合物經鹽酸羥胺縮合成環制得式Ⅰ化合物
。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的溶劑為二氯甲烷。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，在加入氯磺酸之前，先使反應體系的溫度控制在-10℃以下，加入氯磺酸后溫度維持在-5℃~0℃。
4.如權利要求1所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：不公告發明人，
申請(專利權)人：上海鼎雅藥物化學科技有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31
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