一種艾沙康唑的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種艾沙康唑的制備方法，它包括以下步驟：（a）向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和N,N?二甲基甲酰胺，在80~100℃攪拌反應后提純得第一產物；（b）向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至?20~?5℃，滴加含有第一產物的N,N?二甲基乙酰胺，反應提純得第二產物；所述催化劑為C?9伯胺金雞納堿和銅色樹堿組成的混合物；（c）將第二產物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80~90℃，攪拌反應后提純得第三產物；（d）將第三產物與2?溴?4’?氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60~70℃攪拌反應后提純即可。重新設計了新的合成路線，減少了反應步驟。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物領域，涉及一種艾沙康唑，具體涉及一種艾沙康唑的制備方法及由其制得的艾沙康唑。
技術介紹
近20年來，由于造血干細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗生素及糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用，侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢。侵襲性真菌感染主要由念珠菌屬和曲霉菌屬所致，其易感人群為免疫力低下患者，多發生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重約占61％，感染和呼吸科患者約占17％，主要集中為艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。國內臨床研究表明，造血干細胞移植患者中，侵襲性真菌感染的發病率為7％-14％；ICU領域侵襲性真菌感染占醫院獲得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重約占15％，多為實體器官移植、大型手術和胃腸外營養的患者。(艾沙康唑硫酸酯)是三氮唑艾沙康唑的水溶性前藥，用于治療18周歲以上患者的侵襲性曲霉菌感染和侵襲性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑類抗真菌藥物艾沙康唑的前藥，艾沙康唑通過抑制細胞色素P450酶系統中的14-α-麥毛甾醇脫甲基酶從而抑制真菌細胞膜重要組成成分麥角甾醇的合成，以致真菌細胞膜化學組成改變，膜功能紊亂，通透性增加，細胞內液外溢，進而達到抑菌和殺菌的作用?，F有的艾沙康唑硫酸酯的制備方法中，工藝步驟繁多，意味著產率降低，成本顯著上升。如果能夠減少其合成步驟，能夠極大地減少其反應時間，從而提高生產效率；而且能夠提高產率，降高收率，則能夠使得生產企業在市場競爭中處于優勢地位。
技術實現思路
本專利技術目的是為了克服現有技術的不足而提供一種艾沙康唑的制備方法。為達到上述目的，本專利技術采用的技術方案是：一種艾沙康唑的制備方法，它包括以下步驟：(a)向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和第一有機溶劑，在80～100℃攪拌反應后提純得第一產物；(b)向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一產物的第二有機溶劑，反應提純得第二產物；所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色素堿組成的混合物；(c)將第二產物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應后提純得第三產物；(d)將第三產物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、第三有機溶劑混合后，在60～70℃攪拌反應后提純即可。優化地，所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色素堿按摩爾比為1∶1組成的混合物。進一步地，步驟(a)中，所述二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI和碳酸鉀的摩爾比為1∶1～1.2∶0.1～0.15∶1.1～1.5。進一步地，所述步驟(a)中，在80～100℃攪拌反應8～10小時后，過濾取濾液，減壓回收第一有機溶劑得殘留物，用乙酸乙酯重結晶得第一產物。進一步地，所述步驟(b)中，在降溫至-20～-5℃之前還加入苯甲酸，第一產物、丙腈、催化劑和苯甲酸的摩爾比為1∶3～5∶0.1～0.2∶0.1～0.2。進一步地，所述步驟(b)中，滴加含有第一產物的第二有機溶劑后，加入鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉蒸發除去乙酸乙酯，用體積比為1∶1的正庚烷和二氯甲烷重結晶，過濾后干燥得第二產物。進一步地，所述步驟(c)中，將摩爾比為1∶4～5的第二產物和二硫代磷酸二乙酯加入另一反應容器中，加入體積比為1∶1的水和異丙醇混合溶劑，在80～90℃反應15～20小時；再降溫至0～5℃，滴加質量濃度為5～10％的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相后分別用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，取有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉蒸發除去乙酸乙酯，用異丙醇重結晶，過濾后干燥得第三產物。進一步地，所述步驟(d)中，將摩爾比為1∶1.05～1.1的第三產物與2-溴-4’-氰基苯乙酮加入第三有機溶劑中后，在60～70℃攪拌反應2～5小時；并用三乙胺調節pH至3.5～4，降溫至50～58℃攪拌0.5小時后在1～2小時降溫至室溫，并在室溫下攪拌5～10小時，過濾后濾餅用體積比為1∶1的乙醇和水混合溶劑洗滌，干燥即可。本專利技術的又一目的在于提供一種艾沙康唑，它由上述任一方法制得。由于上述技術方案運用，本專利技術與現有技術相比具有下列優點：本專利技術艾沙康唑的制備方法，一方面重新設計了新的合成路線，減少了反應步驟，有利于降低成本并提高產品的收率；另一方面采用C-9伯胺金雞納堿和銅色素堿組成的催化劑，實現了丙腈的不對稱合成，突破了現有的缺陷。附圖說明附圖1為本專利技術艾沙康唑的制備方法的工藝流程圖。具體實施方式下面將結合附圖實施例對本專利技術進行進一步說明。實施例1本專利技術提供一種艾沙康唑的制備方法，如圖1所示，它包括以下步驟：(a)向反應釜中依次加入1mol二氟苯基乙酰氯、1.2mol三氮唑、0.15molCuI、1.5mol碳酸鉀和0.8LDMF(N，N-二甲基甲酰胺)，升溫至80℃攪拌反應10小時，TLC(薄層色譜法)檢測反應完全后；過濾取濾液，進行減壓濃縮回收DMF，殘留物則用乙酸乙酯重結晶得類白色固體，即第一產物，產率73％；(b)于三頸反應瓶中，加入4mol丙腈、0.1mol催化劑(包含0.05molC-9伯胺金雞納堿，化學式為和0.05mol銅色素堿，化學式為)、0.1mol苯甲酸和0.5LN，N-二甲基乙酰胺(DMA)，降溫至-10℃，攪拌滴加含有1mol第一產物的0.3LN，N-二甲基乙酰胺溶液，在-10℃反應8小時，TLC檢測反應完全后，加入濃度為1mol/L的鹽酸0.3L淬滅反應，用0.2L乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得油狀物用正庚烷/二氯甲烷(體積比1∶1)重結晶，過濾干燥得類白色固體，即第二產物，收率80％，dr.為97∶3；(c)于三頸反應瓶中加入1mol第二產物、4mol二硫代磷酸二乙酯、0.6L水和0.6L異丙醇混合溶劑，加熱至80℃，攪拌反應20小時，TLC檢測反應完全后降溫至0℃，滴加質量濃度為5％的碳酸氫鈉溶液0.4L，再用0.3L乙酸乙酯萃取三個，合并有機相，用0.1L飽和碳酸氫鈉、0.1L水、0.1L飽和食鹽水依次洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾、濃縮；在0.3L異丙醇重結晶，在0℃析晶攪拌1小時，抽濾即可得第三產物，收率60％；(d)于三頸反應瓶中加入1mol第三產物、1.05mol2-溴-4’-氰基苯乙酮和0.3L95％的乙醇(即95乙醇)，在6本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種艾沙康唑的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：(a)向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和第一有機溶劑，在80～100℃攪拌反應后提純得第一產物；(b)向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至?20～?5℃，滴加含有第一產物的第二有機溶劑，反應提純得第二產物；所述催化劑為C?9伯胺金雞納堿和銅色素堿組成的混合物；(c)將第二產物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應后提純得第三產物；(d)將第三產物與2?溴?4’?氰基苯乙酮、第三有機溶劑混合后，在60～70℃攪拌反應后提純即可。

【技術特征摘要】
1.一種艾沙康唑的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：
(a)向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和第一有機溶劑，在80
～100℃攪拌反應后提純得第一產物；
(b)向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一
產物的第二有機溶劑，反應提純得第二產物；所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色素堿組
成的混合物；
(c)將第二產物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，
加熱至80～90℃，攪拌反應后提純得第三產物；
(d)將第三產物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、第三有機溶劑混合后，在60～70℃攪拌反應后
提純即可。
2.根據權利要求1所述艾沙康唑的制備方法，其特征在于：所述催化劑為C-9伯胺金雞
納堿和銅色素堿按摩爾比為1∶1組成的混合物。
3.根據權利要求2所述艾沙康唑的制備方法，其特征在于：步驟(a)中，所述二氟苯基乙
酰氯、三氮唑、CuI和碳酸鉀的摩爾比為1∶1～1.2∶0.1～0.15∶1.1～1.5。
4.根據權利要求3所述艾沙康唑的制備方法，其特征在于：所述步驟(a)中，在80～100
℃攪拌反應8～10小時后，過濾取濾液，減壓回收第一有機溶劑得殘留物，用乙酸乙酯重結
晶得第一產物。
5.根據權利要求4所述艾沙康唑的制備方法，其特征在于：所述步驟(b)中，在降溫至-
20～-5℃之前還加入苯甲酸，第一產物、丙腈、催化劑和苯甲酸的摩爾比為1∶3～...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉可，
申請(專利權)人：劉可，
類型：發明
國別省市：江蘇;32