氨氯地平自由堿的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于化工制藥領(lǐng)域，特別涉及一種氨氯地平自由堿的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)以甲苯為反應(yīng)溶劑，40wt％的一甲胺水溶液作為脫保護劑，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護得到氨氯地平自由堿粗品；(2)用甲苯對氨氯地平自由堿粗品溶解，再滴加正己烷進行重結(jié)晶，得高純度的氨氯地平自由堿。本發(fā)明專利技術(shù)具有便于操作、反應(yīng)時間短、反應(yīng)狀態(tài)穩(wěn)定、適于工業(yè)化生產(chǎn)的特點。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】


本專利技術(shù)屬于化工制藥領(lǐng)域，特別涉及一種氨氯地平自由堿的制備方法。

技術(shù)介紹

苯磺酸氨氯地平是第三代雙氫吡啶類鈣拮抗劑。和同類降壓藥物相比，具有口服吸收好、生物利用度高、半衰期長，不良反應(yīng)少等優(yōu)點。目前，該品種是治療高血壓的首選藥物，其銷售額居世界心血管類藥物的首位，具有非常好的市場前景。
鄰苯二甲酰基氨氯地平，是該藥物目前比較普遍的中間體。欲制得氨氯地平自由堿，需對該中間體進行脫保護。常用的脫保護試劑有：水合肼、一甲胺水溶液和甲胺醇溶液。如下所示：
水合肼作為脫保護試劑時，反應(yīng)時間短，2小時即可完成，且生成的酞肼容易除去(不溶于乙醇)。但水合肼有毒且有爆炸的危險，且生成的酞肼沉淀，容易包扎氨氯地平自由堿。多次洗滌后，酞肼沉淀中仍殘留很多氨氯地平自由堿，造成收率偏低。
有的文獻利用甲胺醇溶液，如WO2006003672A1，但甲胺醇溶液在市場上難以購到。
有的文獻利用一甲胺氣體，如WO2007096724A1，但不易操作。
有的文獻利用一甲胺水溶液進行脫保護，不使用有機溶劑，如US2007260065A1。由于鄰苯二甲酰基氨氯地平不溶于水，從而造成反應(yīng)時間長達25小時，且后處理繁瑣。
WO2005023769A1也是使用一甲胺水溶液，進行脫保護，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。本專利技術(shù)人試圖重復(fù)WO2005023769A1的工藝，然后對氨氯地平自由堿粗品進行精制。用甲苯進行精制時，發(fā)現(xiàn)有大量的難溶的絮狀物。本專利技術(shù)人試圖將其過濾掉，但是很難過濾，必須使用加壓抽濾。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，難溶的絮狀物為脫保護反應(yīng)過程,脫掉的基團與一甲胺生成的化合物---N-甲基鄰苯二甲酰胺(結(jié)構(gòu)如下式所示)，并包扎一定的氨氯地平自由堿。所以利用該工藝制得的氨氯地平自由堿的收率和質(zhì)量都偏低，且不便于操作。
由此證明：脫保護反應(yīng)過程，脫掉的基團與一甲胺生成的化合物---N-甲基鄰苯二甲酰胺，在甲苯中的溶解度非常小。這個結(jié)論提醒本專利技術(shù)人員：使用甲苯作為脫保護反應(yīng)溶劑，反應(yīng)完畢水洗時，N-甲基鄰苯二甲酰胺應(yīng)該就保留在水層，從而應(yīng)該能解決精制時難過濾的問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

本專利技術(shù)的目的是提供一種氨氯地平自由堿的制備方法，具有便于操作、反應(yīng)時間短、反應(yīng)狀態(tài)穩(wěn)定、適于工業(yè)化生產(chǎn)的特點。
本專利技術(shù)所述的一種氨氯地平自由堿的制備方法，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護生成氨氯地平自由堿，包括以下步驟：
(1)以甲苯為反應(yīng)溶劑，40wt％的一甲胺水溶液作為脫保護劑，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護得到氨氯地平自由堿粗品；
(2)用甲苯對氨氯地平自由堿粗品溶解，再滴加正己烷進行重結(jié)晶，得高純度的氨氯地平自由堿。
其中，步驟(1)中各物質(zhì)間的量比關(guān)系優(yōu)選為甲苯：40wt％的一甲胺水溶液：鄰苯二甲酰基氨氯地平＝4～10ml：5～7ml：1g，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20～40℃。
步驟(2)中各物質(zhì)間的量比關(guān)系優(yōu)選為甲苯：正己烷：鄰苯二甲酰基氨氯地平＝1～2ml：1～3ml：1g，重結(jié)晶溫度優(yōu)選為30～60℃。
本專利技術(shù)的優(yōu)點在于：(1)解決了鄰苯二甲酰基氨氯地平在一甲胺水體系中難溶解的問題，縮短了反應(yīng)時間；(2)反應(yīng)初期，鄰苯二甲酰基氨氯地平不能完全溶解在配量的甲苯中(鄰苯二甲酰基氨氯地平在二氯甲烷中的溶解度很大，反應(yīng)初期，鄰苯二甲酰基氨氯地平能完全溶解在配量的二氯甲烷中)，隨著反應(yīng)的進行，逐漸溶解、反應(yīng)、轉(zhuǎn)化為氨氯地平自由堿，進而擬制了鄰苯二甲酰基氨氯地平分子中酯基的水解，也有利于提高了氨氯地平自由堿的收率；(3)將反應(yīng)產(chǎn)生的氨氯地平自由堿保留在甲苯層，擬制了分子中酯基的水解，提高了氨氯地平自由堿的收率；(4)反應(yīng)生成的氨氯地平自由堿在甲苯中的溶解度也小于在二氯甲烷中的溶解度，隨著反應(yīng)的進行，會有氨氯地平自由堿不斷沉淀出來，進而擬制了氨氯地平自由堿分子中的酯基的水解，也有利于提高了氨氯地平自由堿的收率；(5)解決了以往專利的難過濾的問題。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本專利技術(shù)做進一步說明。
實施例1：
向反應(yīng)罐內(nèi)投入鄰苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，40℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，停止攪拌，靜置30分鐘，分出有機相；水相再用甲苯提取兩次；合并有機相，水洗兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥。然后壓濾，濾液減壓蒸餾至干，得氨氯地平自由堿粗品。
向所得氨氯地平自由堿粗品中加入甲苯130Kg，加熱至60℃，使粗品完全溶解。然后，于此溫度下滴加正己烷120Kg，析晶6小時后過濾，得氨氯地平自由堿精制品80Kg，脫保護反應(yīng)和精制兩步總收率為81.1％。
實施例2：
向反應(yīng)罐內(nèi)投入鄰苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，20℃反應(yīng)11小時。反應(yīng)完畢，停止攪拌，靜置30分鐘，分出有機相；水相再用甲苯提取兩次；合并有機相，水洗兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥。然后壓濾，濾液減壓蒸餾至干，得氨氯地平自由堿粗品。
向所得氨氯地平自由堿粗品中加入甲苯125Kg，加熱至30℃，使粗品完全溶解。然后，于此溫度下滴加正己烷125Kg，析晶6小時后過濾，得氨氯地平自由堿精制品81Kg，脫保護反應(yīng)和精制兩步總收率為82.2％。
實施例3：
向反應(yīng)罐內(nèi)投入鄰苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，30℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，停止攪拌，靜置30分鐘，分出有機相；水相再用甲苯提取兩次；合并有機相，水洗兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥。然后壓濾，濾液減壓蒸餾至干，得氨氯地平自由堿粗品。
向所得氨氯地平自由堿粗品中加入甲苯130Kg，加熱至50℃，使粗品完全溶解。然后，于此溫度下滴加正己烷120Kg，析晶6小時后過濾，得氨氯地平自由堿精制品80Kg，脫保護反應(yīng)和精制兩步總收率為81.1％。
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【技術(shù)保護點】
一種氨氯地平自由堿的制備方法，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護生成氨氯地平自由堿，其特征在于包括以下步驟：(1)以甲苯為反應(yīng)溶劑，40wt％的一甲胺水溶液作為脫保護劑，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護得到氨氯地平自由堿粗品；(2)用甲苯對氨氯地平自由堿粗品溶解，再滴加正己烷進行重結(jié)晶，得高純度的氨氯地平自由堿。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種氨氯地平自由堿的制備方法，將鄰苯二甲酰基氨氯地平脫保護生成氨氯地平自由
堿，其特征在于包括以下步驟：
(1)以甲苯為反應(yīng)溶劑，40wt％的一甲胺水溶液作為脫保護劑，將鄰苯二甲酰基氨氯地平
脫保護得到氨氯地平自由堿粗品；
(2)用甲苯對氨氯地平自由堿粗品溶解，再滴加正己烷進行重結(jié)晶，得高純度的氨氯地
平自由堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平自由堿...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：盧彥敏，
申請(專利權(quán))人：青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37