二丙酸氯地米松計定劑量吸入器制造技術

一種計定劑量吸入器，它的部分或全部內表面用一種或多種碳氟聚合物，任意地與一種或多種非碳氟聚合物共同涂敷，用來施放一種吸入藥物制劑，制劑中包括二丙酸氯地米松或者它的一種生理可接受的溶劑化物，一種碳氟化合物拋射劑，任意地與一種或多種其它藥理活性劑或者一種或多種賦形劑共同混合。（*該技術在2016年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

技術介紹
治療有關呼吸及鼻腔不適的藥物常常配制成氣霧劑通過口腔，鼻腔給藥。一種廣泛采用的配制這樣的氣霧劑藥物的方法包括配制一種充分破碎的藥物粉末與一種稱為拋射劑的液化氣體的混懸液。混懸液裝在密封容器中，容器可以承受維持拋射劑呈液態所需的壓力。混懸液通過觸發與容器相配用的定量閥被施放出去。定量閥可以被設計為每次觸發始終噴出固定量的、預先設定的藥物制劑。當混懸液被拋射劑的高蒸氣壓從容器中通過定劑量閥射出時，拋射劑迅速氣化，留下所配制藥物的非常微小的粒子形成的迅速移動的云。粒子云通過一種引導裝置例如一個圓筒或一個底部開口的圓錐體直接被病人吸入鼻腔或口腔中。與氣霧劑定量閥觸發同時，病人將藥物粒子吸入肺或鼻腔中。這種給藥系統叫做“計定劑量吸入器”(MDI’S)。關于這種治療方式的總體背景，可參見Peter Byron，Respiratory DrugDelivery CRC Press，Boca Raton，FL(1990)。身體衰弱以及在某些情況下，甚至有生命危險的病人經常依賴MDI’S傳送藥物來迅速緩解呼吸疾病。所以前述傳送給病人的氣霧劑藥物劑量必須與制造商確認的說明書相一致并符合FDA及其它管理機構的要求。即容器中的每個劑量必須在相近的公差范圍內是一致的。一些氣霧劑藥物有附著于內表面的傾向，即MDI容器、閥門和閥蓋的壁。這會導致病人每次觸發MDI所得到的藥物的量顯著低于處方藥量。對于氫氟烷烴(也簡稱為“碳氟化合物”拋射劑系統，例如，P134a和P227，近年發展起來用以取代碳氯氟化合物如P11，P114與P12)，這個問題尤其嚴重。我們發現，當MDI’s容器內壁用一種氟碳聚合物涂覆時，藥物在容器壁的吸附與沉著可顯著減少或者基本消除，這樣就保證了MDI以氣霧劑形式傳送藥物的一致性。專利技術概述一種定劑量吸入器的部分或全部金屬內表面用一種或多種氟碳聚合物、任意地配入一種或多種非氟碳聚合物進行涂敷，用來施放一種吸入藥物制劑，該制劑中包括二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)或者它的一種生理可接受的溶劑化物，一種碳氟化合物拋射劑，任意地配入一種或多種其它藥理活性劑或者一種或多種賦形劑。專利技術詳述“定劑量吸入器”或者“MDI”有一種裝置包括一個容器，一個蓋住容器口的彎邊的蓋，一個裝在縮口蓋上的藥物定量閥。“MDI系統”還帶有一個配用的引導裝置。“MDI容器”是一個不帶有閥門和閥蓋的容器。“藥物定量閥”或者“MDI閥門”是一個閥門及其相關結構，使MDI每次觸發射出依照藥物處方預定的藥量。引導裝置可以包括，例如，一個閥門的觸發裝置和一個筒形物或者類圓錐形通道，通過它藥物制劑可以由充滿的MDI容器經由MDI閥門射入病人的口腔、鼻腔中、例如，一個喇叭狀觸發器。典型的MDI各部件相關性示于美國專利5,261,538，在此引入作為作為參考。U.S.專利號3,312,590，在此引入作為參考，介紹一種甾體抗炎化合物，其化學名稱為9-氯-11D，17，21-三羥基-16fi-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯，正式品名為“二丙酸氯地米松”。二丙酸氯地米松氣霧劑已被藥學組織接受做為治療哮喘的有效藥物并以商標“Beclovent”，“Becotide”和“Beconase”被投放市場。“藥物制劑”是二丙酸氯地米松(或它的一種生理可接受溶劑化物)任意地與一種或多種其它藥理活性劑例如其它抗炎藥物，鎮痛劑或者其它呼吸系統藥物共同混合，任意地包含一種或多種賦形劑。此處的“賦形劑”是一種幾乎或完全沒有藥物活性的化學試劑(對所用的量)但是可以改善藥物制劑或MDI系統的性能。例如，賦形劑包括但并不僅僅局限表面活性劑，防腐劑，調味劑，抗氧化劑、粘合劑，及共溶劑，例如，乙醇和乙醚。適用的表面活性劑可由文獻中查知，例如，歐洲專利申請號0327777中公布的表面活性劑。適合的表面活性劑用量為藥物重量的0.0001％～50％重量比，特別是0.05～5％重量比。一種特別有用的表面活性劑是1，2-二-丙三基(glycero)-3-二氧磷基-N，N，N-三甲基乙醇胺，也叫做3，5，9-三氧雜-4-磷雜二十二烷基-1-銨，17，17，18，18，19，19，20，20，21，21，22，22，22-十三氟-7--4-羥基-N，N，N-三甲基-10-氧代-4-氧化物，內鹽。一種常用的共溶劑例如C2-6脂肪醇和多元醇如乙醇、異丙醇如丙二醇并優選的是乙醇，可以所需量包括在藥物制劑中，或者作為單一的賦形劑或者與其它賦形劑例如表面活性劑一起使用。藥物制劑中可適當地包括一種極性共溶劑其占所用拋射劑量的0.01～5％w/w例如乙醇，優選的是0.1～5％w/w例如0.1～1％w/w。本領域技術人員可以理解，本專利技術所用的藥物制劑，如果合適，可以包括二丙酸氯地米松(或它的一種生理可接受溶劑化物)與一種或多種其它藥理活性劑共同混合。這樣的藥物可以從任何適用于吸入治療方式的藥物中選取。適用的藥物可以這樣選自，例如，鎮痛劑，例如，可待因、二氫嗎啡，麥角銨，芬太尼或嗎啡；抗心絞痛藥物，例如，地爾硫；抗過敏藥；例如，色甘酸鈉，酮替芬或里多酸；抗感染藥；例如，頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，磺胺類藥物，四環素和戊雙瞇；抗組織胺藥，例如，吡噻胺，抗炎藥，例如，fluticasone(例如丙酸鹽、脂)氟樂松，丁地去炎松，tipredane或去炎舒松；鎮咳藥，例如，那可丁；支氣管擴張劑，例如，沙丁胺醇，沙美特羅，麻黃堿，腎上腺素，非諾特羅，福摩特羅，異丙腎上腺素，奧西那林，去氧腎上腺素，芐基丙醇銨，pirbuterol，瑞普特羅，利米特羅，叔丁喘寧，isoetharine，妥布特羅，奧西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿藥，例如，阿米洛利；抗膽堿藥，例如，ipratropium，阿托品或奧美銨；激素類藥物，例如，可的松，氫化可的松或氫化潑尼松；黃嘌呤類藥物，例如氨茶堿，膽茶堿，賴氨酸茶堿或茶堿；和治療用蛋白質和多肽，例如，胰島素或高血糖素。本領域的技術人員會很清楚，如果合適，這些藥物可以其鹽(例如堿金屬鹽或銨鹽或者酸加成鹽)或者以其酯(例如低級烷基酯)或者其溶劑化合物(例如水合物)形式使用，以便使藥物活性和/或者藥物穩定性最佳化和/或者使藥物在拋射劑中的溶解度降至到最低。特別優選的藥物制劑包括二丙酸氯地米松(或者它的一種生理可接受溶劑化物)與一種支氣管擴張劑例如舒喘靈(例如用作游離堿或者硫酸鹽)或者沙美特羅(例如用作黃嘌呤鹽)共同混合。此處所指“拋射劑”是一種藥理上的惰性液體，它的沸點從大約室溫(25℃) ～大約-25℃，室溫狀態下，拋射劑單獨或共同混合呈高蒸氣壓狀態。MDI系統觸發時，WDI中的拋射劑所形成的高氣壓使藥物制劑的一定量從定劑量閥射出，然后拋射劑迅速氣化使藥物粒子分散。本專利技術所用的拋射劑是低佛點碳氟化合物；特別是1，1，1，2-四氟乙烷，又名“拋射劑134a”或者“P134a”和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，又名“拋射劑227”或者“P227”。本專利技術中所用的藥物制劑可以不含有或者基本上不含有藥物賦形劑例如表面活性劑和共溶劑等。這樣的藥物制劑是有好處的，因為和含有賦形劑的藥物制劑相比本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：IL布雷托，
申請(專利權)人：葛蘭素惠爾康公司，
類型：發明
國別省市：