舒喘寧的計定劑量吸入器制造技術(shù)

一種計定劑量的吸入器，該吸入器的部分或全部內(nèi)表面涂有一種或多種氟烴高聚體，該氟烴高聚體隨意與一種或多種非氟烴高聚體組合，用于噴施含舒喘寧（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）或它的生理上可以接受的鹽及一種氟烴拋射劑基質(zhì)、并隨意與一種或多種其它藥理活性劑或一種或多種賦型劑組合的吸入藥物制劑。（*該技術(shù)在2016年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

技術(shù)介紹
治療呼吸道和鼻腔疾患的藥物常常以氣溶膠制劑由口腔或鼻腔給藥。配制這類氣溶膠藥物制劑的一種廣泛應(yīng)用的方法包括制作藥物的懸浮制劑，將藥物以分散很好的粉末懸浮在稱為拋射劑基質(zhì)的液化氣體中。該懸浮劑儲存在封口容器里，該封口容器可以耐受保持拋射劑為液態(tài)所需的壓力。當(dāng)安裝在容器上的劑量計量閥被觸發(fā)時，懸浮劑即噴出。設(shè)計劑量閥時是使閥每次觸發(fā)時一致地釋放出固定的、預(yù)先確定量的藥物制劑。由于懸浮劑經(jīng)過劑量計量閥通過拋射劑的蒸氣高壓由容器受力，拋射劑迅速蒸發(fā)而留下藥物制劑的極細(xì)小顆粒的快速運(yùn)動的云狀物。通過渠道形成裝置，例如通過園筒或開口的錐形該顆粒云狀物射向病人的鼻或口。與氣溶膠劑量計量閥觸發(fā)的同時，病人將藥物顆粒吸入肺或鼻腔。按這種方式噴霧藥物的系統(tǒng)稱為“計定劑量吸入器”(MDI′s)。Peter Byron、Respiratory Drug Delivery，CRCPress，Boca Raton，F(xiàn)L(1990)描述了這種形式治療的一般背景。病人常常依賴于MDI′s釋放的藥物迅速治療可使人體虛弱，在有些情況下甚至可以危及生命的呼吸道疾病。所以釋放給病人的氣溶膠藥物制劑劑量必須始終滿足制藥公司聲明的規(guī)格要求以及必須遵守FDA和別的管理機(jī)構(gòu)的規(guī)定。也就是說，罐中的每次劑量在接近的公差范圍內(nèi)必須相同。一些氣溶膠藥物趨向于粘附在內(nèi)表面上，即粘附在MDI的罐、閥和帽壁上。這可導(dǎo)致每次觸發(fā)MDI時病人獲得的藥量明顯少于處方規(guī)定的藥量。這個問題對于氫氟烷(亦簡稱“氟烴”)拋射劑基質(zhì)系統(tǒng)，例如P134a和P227尤其尖銳，該系統(tǒng)是近年開發(fā)用于取代氯氟烴例如P11、P114和P12的。我們發(fā)現(xiàn)用氟烴高聚物涂襯MDI′s罐的內(nèi)部表面，顯著減少或基本消除舒喘寧(albuterol)的粘附或沉淀在容器壁上的問題從而保證氣溶膠中的藥物從MDI始終如一地釋放。本專利技術(shù)的概述內(nèi)表面部分或全部用一種或多種氟烴高聚物作襯的計定劑量吸入器，該高聚物隨意與一種或多種非氟烴高聚物組合，該計量劑量吸入器用于噴霧吸入藥物制劑，該制劑含舒喘寧或它的生理上可以接受的鹽及氟烴拋射劑基質(zhì)，并隨意地與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)或一種或多種賦型劑聯(lián)用。本專利技術(shù)的詳述術(shù)語“計量劑量吸入器”或“MDI”是指一種由一個罐、蓋隹罐口的縮邊帽和安裝在帽上的藥物計量閥組成的裝置，而術(shù)語“MDI系統(tǒng)”還包括適當(dāng)渠道形成裝置。術(shù)語“MDI罐”指無帽和無閥的罐。術(shù)語“藥物計量閥“或”MDI閥”指MDI閥每次觸發(fā)時從中釋放預(yù)先決定量藥物制劑的閥及它的有關(guān)機(jī)械。渠道形成裝置可以包括例如閥驅(qū)動器和園筒或錐樣通道，藥物可經(jīng)過該裝置從填充的MDI罐經(jīng)MDI閥釋放到病人的鼻或口中，例如唇狀驅(qū)動器。美國專利5,261,538中描述了典型的MDI部件的關(guān)聯(lián)，該專利這里列為參考文獻(xiàn)。術(shù)語“氟烴高聚物”指烴鏈中一個或多個氫原子被氟原子取代的高聚物。這樣，“氟烴高聚物”包括全氟烴-、氫氟烴-、氯氟烴-、氫氯氟烴高聚物或它們的其它鹵素取代的衍生物。這類“氟烴高聚物”可以是支鏈的、均聚物或共聚物。美國專利No.3,644,363專利技術(shù)了一組支氣管擴(kuò)張化合物，這些化合物可用于治療氣喘和其它呼吸道疾病，該專利這里作為參考文獻(xiàn)。該專利中優(yōu)選的化合物為α1-叔丁氨甲基-4-羥基-間-二甲苯基-α1、α3-二醇，在美國的普通名為albuterol“舒喘寧”，在其它大多數(shù)國家叫salbutamol“羥甲叔丁腎上腺素”。舒喘寧以游離堿和酸的加合鹽(特別是作為硫酸鹽)特別是以氣溶膠的形式，已經(jīng)被醫(yī)藥社會廣泛接受用于治療氣喘并以”Ventolin”和“Proventil”的商標(biāo)上市。術(shù)語“藥物制劑”指舒喘寧或它的生理上可以接受的鹽(特別是硫酸鹽)隨意與一種或多種其它藥理活性劑例如抗炎劑，鎮(zhèn)痛劑或其它呼吸道藥物聯(lián)合，并隨意含一種或多種賦形劑。這里使用的術(shù)語“賦型劑”指有小的藥理活性或根本沒有藥理活性(對用量而言)但可加強(qiáng)藥物制劑或完善MDI系統(tǒng)的效能。例如，賦型劑包括表面活性劑，防腐劑、芳香劑、抗氧化劑、抗凝聚劑和助溶劑，例如乙醇和乙醚，但不限于這些。舒喘寧或它的鹽可以使用R異構(gòu)體。適宜的表面活性劑為文獻(xiàn)已知，例如歐洲專利申請No，0327777中專利技術(shù)的那些表面活性劑。表面活性劑的理想用量范圍為相對于藥物重量的0.0001％至50％，特別為0.05％至5％。特別有用的表面活性劑為1，2-二〔7-(F-己基)己酰基〕-甘油基-3-磷-N，N，N-三甲基乙醇胺，亦稱為3，5，9-三氧雜-4-磷雜二十二碳-1-銨，17，17，18，18，19，19，20，20，21，21，22，22，22-十三氟-7-〔(8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟-1-氧代十三烷基)氧基〕-4-羥基-N，N，N-三甲基-10-氧代-，內(nèi)鹽，4-氧化物。該藥物制劑中能夠包括的極性助溶劑有C2-6的脂肪醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇和丙二醇，乙醇為優(yōu)選，這類助溶劑按期待的量使用，或作為唯一的賦型劑使用，或再加上其它賦型劑，例如加上表面活性劑。適當(dāng)?shù)兀撍幬镏苿┛梢院瑯O性助溶劑例如含乙醇的量可占拋射劑基質(zhì)重量的0.01％至5％，優(yōu)選含0.1％至5％，例如含大約0.1％至1％。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，希望的話本專利技術(shù)中使用的藥物制劑可以含舒喘寧或它的鹽(例如硫酸鹽)與一種或多種其它藥理活性劑的組合。這類藥物可以選自吸入治療中適宜的任何藥物。例如合適的藥物可選自鎮(zhèn)痛藥，例如可待因，二氫嗎啡，麥角胺、芬太尼或嗎啡；咽類制品，例如diltiazem；抗過敏藥，例如色甘酸酯、Ketotifen或nedocromil；抗感染藥，例如頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素和戊烷脒；抗組胺藥，例如麥沙非林；抗炎藥，例如氯地米松(例如它的二丙酸鹽、flunisolide、budesonide、tipredane或去炎松；鎮(zhèn)咳藥，例如諾斯卡品；支氣管擴(kuò)張劑，例如舒喘靈、Salmeterol、麻黃素、腎上腺素、芬成醇、formoterol、異丙腎上腺素、二羥苯基異丙氨基乙醇、脫羥腎上腺素、去甲麻黃堿、pirbuterol、reproterol、羥哌甲苯二酚、間羥叔丁腎上腺素、新異丙腎上腺素、tulobuterol、間羥異丙腎上腺素、或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇；利尿藥，例如氨氯吡啶脒；抗膽堿能藥，例如ipratropiun、阿托品或oxitropium；激素，例如可的松、氫化可的松或盤的松龍；黃嘌呤，例如氨荼堿、膽堿荼堿、賴氨酸荼堿、或荼堿；以及治療用的蛋白和多肽，例如胰島素或胰高血糖素。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明確，適當(dāng)時這些藥物可以以鹽的形式使用(例如以堿金屬鹽、銨鹽或酸加合鹽的形式使用)，或以酯的形式使用(例如以低級烷基酯的形式使用)，或以溶劑化物的形式使用(例如以水合物的形式使用)，以便優(yōu)化藥物的活性和/或穩(wěn)定性和/或降低藥物在拋射劑基質(zhì)中的溶解度。特別優(yōu)選的藥物制劑含舒喘寧或它的生理上可以接受的鹽與一種抗炎甾體，例如與丙酸fluticasone或二丙酸氯地米松或它們的生理上可以接受的溶劑化物組合。特別優(yōu)選的藥物組合是硫酸舒喘寧和二丙酸氯地米松。這里使用的“拋射劑基質(zhì)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：IL布雷托，
申請(專利權(quán))人：史密絲克萊恩比徹姆公司，
類型：發(fā)明
國別省市：