親和性膜系統及其應用方法技術方案

本發明專利技術提供了一種用于有效地清除血漿中靶分子的改進的親和性膜裝置和方法。此親和性膜裝置被設計用于體外血液循環，并且能夠與其它凈化血液的治療過程同時使用。本發明專利技術的裝置由如下結構組成：具有特定尺寸和傳遞特性的空心纖維膜，固相化在空心纖維微孔表面的配體，以及一個封裝空心纖維，并允許血液適當地進入和排出的外套腔。在一個優選的實施方案中，特定的化學固相化技術被用于將配體連接于空心纖維，達到最佳的功能效果。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

技術介紹
總的來說，本專利技術是關于為凈化血液而設計的治療方法，更具體地說，本專利技術是關于設計用于從血液中清除特殊溶解物的親和性膜系統。親和性分離是依賴于溶液中的一種分子和一種固相化配體之間的高度特異性結合，而達到高度純化的目的。按常規方法，分離是在以多孔小珠裝填的親和柱上進行，并在小珠上固相化有配體。這種配體深深地位于多孔小珠的微孔中。此親和性分離過程是借助于泵送蛋白質溶液，使之通過含有多孔小珠的填充床來進行。這些目前用于吸附性血漿處理的柱系統是基于在多數情況下適合于其它類型分離過程，如工業分離的裝置吸附量。當然，促使工業分離方法發展的目的可能完全不同于那些與治療過程有關的目的。這種差別可能導致所采用的技術雖然是有效的，但決不是最佳的。見Kessler，“吸附性血漿處理體外裝置和系統的最優化”Blood purification，Vol.11，pp.150-157(1993)(下面省略為Kessler，“吸附性血漿處理”)。為了設計和最優化血漿處理的體外(extracorporeal)系統，已經提出了多種預定目標。基本目標之一是，盡量減少用于捕捉靶分子的昂貴配體，通常是抗體的用量。通過盡量減少配體的用量，每次處理的費用可以相應地降低。另一個目標是盡量減少系統的容積，從而使操作過程對病人的沖擊變得最小。這樣的容積最小化作用既能減少急性反應，又能減少慢性作用如蛋白質的損失。見Kessler，“吸附性血漿處理”P.150(1993)。從市場的觀點出發，親和性裝置的另一些理想的特征是易于放大和制造，其操作僅需要少量的輔助設備。如上面所顯示，目前用于除去靶分子的治療裝置是由以多孔小珠裝填的柱組成。這種裝置存在許多缺點。例如，這種裝置的捕捉效率受顆粒內緩慢的擴散作用所限制，特別是對于大分子靶溶解物，并且也受具有較高流速的高壓降低(drop)的限制。見Suen & Etget，“對親和性膜生物分離的數學分析”chemical Engineering Science，Vol.47，No.6，pp.1355-1364(1992)(下面省略為Suen & Etget“數學分析”)。這種擴散限制性吸附作用導致昂貴配體的低效率利用，因為相當大量的配體也許不能與靶溶解物接近。除了與擴散限制性吸附作用有關的問題之外，還存在其它的缺點。為了限制分離裝置的大小和價格，通常都采用二個柱，一個柱用于吸附，而靶溶解物從另一個柱上被洗脫。采用二個柱不但增加了方法的費用，而且也增加了實施分離和除去溶解物所需要的處理時間。并且，為了避免過度高壓降低通過這種柱床而采用的緩慢流速，將導致增加裝載次數。更進一步的問題是，由于這種柱基質材料的生物不相容性，有必要先使血漿與血液的其它細胞成分分離開，然后將血漿導入填充床。通過被稱為血漿除去法的處理，首先可將血液分離成細胞成分和血漿成分。可借助于過濾或離心來完成血漿除去法。膜血漿除去法是應用膜進行分離，這種膜具有比血漿蛋白質粒度大、但比血液細胞成分小的孔徑，因此可分離出血漿。離心法對各成分的分離是基于密度不同，可分批或連續地進行處理。下一步是泵吸血漿，使之通過裝填柱，以便除去靶溶解物如毒素。然后再將處理過的血漿與細胞成分合并，并輸回給病人。這種多步驟的處理過程是很費時間的，并且需要利用大量的體外體積。該處理過程還需要許多設備，并需要對血液成分進行大量的處理，這些都將導致增加感染的可能性。近年來，已有人提議將空心纖維膜用作親和性基質，作為對多孔小珠令人注目的替代物。在纖維壁液流通路中存在的大量表面積，可消除由于與多孔小珠相關的吸附作用所造成的擴散性限制。改變靶溶解物和膜結合配體之間的吸附動力學速度限制性步驟，從而允許使用較高的流速，并且可能更有效地利用配體，因為所的有配體都可以用于結合靶溶解物。已計劃制作親和型系統用于便利從血液中除去靶溶解物。例如，Shettigar er al的專利U.S.Patent No.5,211,850，是關于一種空心纖維(hollow fiber)系統，其中的吸著劑小珠是放置在一個特別設計的U-形裝置之中。在此裝置中，血漿溶解物被優先過濾通過多孔空心纖維膜而進入血漿室中，在此，不需要的成分將借助吸附結合技術被除去。然后，使血漿和未結合的溶解物再次進入空心纖維，并被輸回給病人。Parham er al的專利U.S.Patent No.5,258,149，是關于從全血中除去低密度脂蛋白膽固醇復合物。這個在Parham er al的專利中所述的系統致力于利用一種微孔的血漿除去膜，其中有固相化的親和性試劑整合在此膜中。用一個血液泵將全血泵入這種親和性膜中。然后用另一個泵，即血漿泵，吸引血漿通過微孔纖維的通路，并且使血漿與血液細胞成分分離。專利技術概述本專利技術提供了一種改進的親和性膜裝置，用于從血液中除去靶溶解物。本專利技術的專利技術者發現，為了使該裝置能在體外裝置的運行制約下充分地發揮功能，對用于親和性膜裝置的纖維必須進行特殊地設計。在設計這種親和性膜裝置時，必須考慮到纖維的各種相互制約特性，包括內徑，長度，微孔的大小和壁的厚度。同樣，為了防止病人體內血液容量過度改變或者血中細胞成分的過度損傷，在體外血流循環中必須細心控制血流速度和其流體切應變速率(shear rate)等操作條件。本專利技術者認為，在本專利技術之前，還沒有人對如何成功地制備適合于治療運用的親和性膜裝置進行研究和確定。雖然空心纖維膜已被用于分離過程，并且平面(flat sheef)親和性膜片也容易得到，但是，對空心纖維親和性系統有嚴格控制要求的許多治療運用在以前的工作中尚未著手進行。本專利技術提供了一種親和性膜裝置，它可用于治療以血中具有過高濃度具體溶解物為特征的許多病癥。本專利技術的親和性膜裝置可用于選擇性地除去包含在血漿或血液中的靶分子。本專利技術簡便而有效的親和性膜裝置具有一個細長的外套腔(housing)，此腔備有供血液進出的入口和出口。此外，這種膜裝置還包括有封裝在外套腔內的空心纖維。這些空心纖維具有適當孔徑的微孔，適合于把血液分離成血漿和其細胞成分。在微孔的內表面還具有固相化的配體，在一個實施方案中，該配體對被傳輸進入空心纖維微孔的血漿中存在的靶分子具有親和性，并且能結合靶分子。在另一個實施方案中，配體可能是一個酶，它能修飾并釋放靶分子。值得注意的是，血液的細胞成分并不進入空心纖維的微孔，而血漿是在不存在外部泵產生越過空心纖維的血漿流的情況下，借助于正向和反向過濾作用被傳輸進入微孔。在實施方案中，微孔的孔徑范圍是從大約0.2到0.6微米。在實施方案中，這種空心纖維具有的壁厚度，使之有足夠的表面積用于附著配體，從而有可能充分地結合靶分子。為此，空心纖維壁厚度的優選范圍是從大約300到3500微米。在實施方案中，該空心纖維具有大約70至140微米的內徑。本專利技術還提供了一種用于選擇性地除去存在于血液血漿中靶分子的方法。首先，此方法包括提供一套按照本專利技術制備的親和性膜裝置。其次是將血液泵入外套腔的入口。然后借助于正向和反向過濾作用，血液的血漿被傳輸進入空心纖維的微孔，而不允許細胞成分進入空心纖維壁。使血漿中的靶分子達到與配體緊密接近持續一段有臨床意義的時間，以便有可能對靶分子發生結合或進行修飾。最后，在一個實本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于選擇性清除血液血漿中靶分子的親和性膜裝置包括：一個細長的外套腔，它具有供血液由此進出的入口和出口，封裝在內腔中的空心纖維，這些空心纖維具有的微孔具有適合于將血液分離成血漿和細胞成分的孔徑，這些微孔在其內表面有固相化的配體，這 些配體對血漿中的靶分子具有親和性，其中，在沒有外部泵存在用于產生橫跨空心纖維的血漿流的情況下，血液的細胞成分不能流入空心纖維的微孔，而血漿可借助于正向和反向過濾作用被傳輸進入微孔。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：NJ奧夫蘇恩，PJ索爾泰斯，KA格雷成，
申請(專利權)人：巴克斯特國際有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]