一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法技術

本發明專利技術涉及一種合成9?溴?3?(2?溴乙酰基)?10，11?二氫?5H?二苯并[c,g]色烯?8(9h)?酮的新方法，使用便宜易得的原料，得到的該化合物可用于抗丙型肝炎的藥物velpatasvir的合成，所述反應式如下：

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物制備領域，具體而言，本專利技術提供一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮新方法。技術背景velpatasvir是GileadSciences公司開發的丙肝治療藥物，本品與索非布韋(Sofosbuvir)口服聯用在臨床上的1-6型丙肝治愈率為83-98％。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮是合成velpatasvir的關鍵中間體。US2015361073和US2013309196公開了幾種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮方法，參見以下反應式。Scheme1是將B1與5-羥基-1-四氫萘酮反應得到中間體B2，鈀催化下自身關環得到中間體B3，在鈀催化條件下與乙烯基氟硼酸鹽反應得到中間體B4，與NBS和水反應得到中間體B5，氧化后得到中間體B6，溴化后得到終產物。Scheme2前面兩步與Scheme1相同，得到中間體B3在鈀催化條件下與三甲基硅基乙炔反應得到中間體C4，在酸性條件下與水加成得到中間體C5，溴化得到終產物。Scheme3是用叔丁基二甲基氯硅烷將D1保護，得到中間體D2與鎂生產格氏試劑，再與乙酰化試劑反應得到中間體D3，脫掉硅保護基得到D4，鹵代或與甲磺酰氯反應，得到中間體D5，與5-羥基-1-四氫萘酮反應得到中間體D6，鈀催化下自生關環再溴代得到終產物。以上是傳統合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法Scheme1原料1-溴-2-溴甲基-4-氯苯和乙烯基氟硼酸鹽價格非常貴,而且進行了兩步貴金屬催化反應,總體收率僅為24％Scheme2原料1-溴-2-溴甲基-4-氯價格貴,三甲基硅基乙炔用量很大而且價格也非常昂貴，并進行了兩步貴金屬催化反應,總體收率僅為7％Scheme3的起始原料D1價格貴來源少，因此生產成本非常高。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種全新的合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，與傳統方法不同，本專利技術使用便宜易得的化合物A1a、A1b或A1c為起始原料，經加成、鹵代、取代、關環和溴化后得到終產物。本專利技術提供一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，其特征在于，所述反應式如下：步驟1：先將式A1a的化合物：或者式A1b的化合物：或者式A1c的化合物：與甲基金屬試劑反應，得到式A2化合物：其中R表示鹵素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R1與R2可以相同或不同，分別表示氫，C1-20烷基，C3-8環烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；甲基金屬試劑包括但不限于甲基格氏試劑、甲基鋰、甲基銅鋰、二甲基鎘，優選甲基氯化鎂；甲基金屬當量為1～3，優選1.2當量；試溶劑為四氫呋喃，甲基四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚中的一種或其混合物，優選四氫呋喃；反應溫度范圍從-70℃到100℃，優選-10℃到10℃；步驟2：在光照或自由基引發劑作用下，將式A2的化合物與鹵化試劑反應得到式A3的化合物：其中X表示鹵素。自由基引發劑為過氧苯甲酰或偶氮二異丁腈，優選過氧苯甲酰；引發劑當量為0.01～0.5當量，優選0.05當量；鹵化試劑包括但不限于N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，N-碘代丁二酰亞胺，液溴，優選N-溴代丁二酰亞胺；鹵化試劑當量為1～3，優選1當量；溶劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、乙腈中的一種或其混合物，優選四氫呋喃；反應溫度范圍從0℃到80℃，優選70℃到80℃；步驟3：在堿作用下，將式A3的化合物與式A4的5-羥基-1-四氫萘酮反應得到式A5的化合物：A3與A4當量比為1～3，優選1當量；堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉中的一種，優選碳酸鈉；堿當量為1～5，優選2當量；溶劑為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或其混合物，優選甲醇；反應溫度范圍從0℃到130℃，優選50℃到70℃；步驟4：在金屬催化劑、配體、酸和堿的作用下式A5的化合物自身關環得到式A6的化合物：金屬催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、特戊酸鈀、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化銠中的一種，優選Pd2(dba)3；金屬催化劑當量為0.001～0.2，優選0.05；配體為三苯基膦、4-氟三苯基膦、三環己基膦，X-phos，S-phos、Dave-phos中的一種，優選Dave-phos；配體當量為0.001～0.2，優選0.05；堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，優選碳酸銫；堿當量為1～5，優選2當量；溶劑為甲基四氫呋喃、乙腈、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種，優選甲基四氫呋喃；反應溫度范圍從40℃到150℃，優選90℃；步驟5：式A6的化合物與溴化試劑反應的得到式A7的化合物9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮；溴化試劑包括液溴、溴化銅、三溴吡啶、吡咯烷酮三溴化氫，優選溴化銅；溴化試劑當量為2～5，優選2.5當量；溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃中的一種或其混合物，優選乙酸乙酯；反應溫度范圍0℃到80℃，優選80℃。與現有技術不同的是，作為原料的A1a、A1b、A1c非常便宜易得，整個路線反應收率非常高，并且易于純化。有益效果：和傳統合成方法相比本專利技術具有以下優點：1).本專利技術5步反應總體收率61％，比原路線有明顯提高；2).本專利技術起始原料A1a、A1b、A1c非常便宜易得，能大幅降低生產成本。附圖說明：附圖1：本專利技術所合成的9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮1HNMR圖譜。具體實施方式以下結合實施例進一步說明本專利技術，所舉之例不應視為對本專利技術保護范圍的限制。實施例中未注明具體的實驗方法，通常按照常規條件以及實驗手冊中所述的條件；所用的設備、材料、試劑等，如無特殊說明，均為商業途徑購買得到。步驟1實施例1-1向500mL三口反應瓶中加入4-溴-3-甲基苯甲酸(30g,0.14mol)和鈉絲干燥過的四<本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成9?溴?3?(2?溴乙酰基)?10,11?二氫?5H?二苯并[c,g]色烯?8(9h)?酮的方法，其特征在于，所述反應式如下：步驟1：先將式A1a的化合物：或者式A1b的化合物：或者式A1c的化合物：與甲基金屬試劑反應，得到式A2化合物：其中R表示鹵素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R1與R2可以相同或不同，分別表示氫，C1?20烷基，C3?8環烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；甲基金屬試劑包括但不限于甲基格氏試劑、甲基鋰、甲基銅鋰、二甲基鎘；甲基金屬當量為1～3；溶劑為四氫呋喃，甲基四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚中的一種或其混合物；反應溫度范圍從?70℃到100℃；步驟2：在光照或自由基引發劑作用下，將式A2的化合物與鹵化試劑反應得到式A3的化合物：其中X表示鹵素；自由基引發劑為過氧苯甲酰或偶氮二異丁腈；引發劑當量為0.01～0.5當量；鹵化試劑包括但不限于N?溴代丁二酰亞胺，N?氯代丁二酰亞胺，N?碘代丁二酰亞胺，液溴；鹵化試劑當量為1～3；溶劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、乙腈中的一種或其混合物；反應溫度范圍從0℃到80℃；步驟3：在堿作用下，將式A3的化合物與式A4的5?羥基?1?四氫萘酮反應得到式A5的化合物：A3與A4當量比為1～3；堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉中的一種；堿當量為1～5；溶劑為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N?二甲基甲酰胺、N,N?二甲基乙酰胺中的一種或其混合物；反應溫度范圍從0℃到130℃；步驟4：在金屬催化劑、配體、酸和堿的作用下式A5的化合物自身關環得到式A6的化合物：金屬催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、特戊酸鈀、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化銠中的一種；金屬催化劑當量為0.001～0.2，優選0.05；配體為三苯基膦、4?氟三苯基膦、三環己基膦，X?phos，S?phos、Dave?phos中的一種；配體當量為0.001～0.2，優選0.05；堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種；堿當量為1～5；溶劑為甲基四氫呋喃、乙腈、二氧六環、N,N?二甲基甲酰胺、N,N?二甲基乙酰胺中的一種；反應溫度范圍從40℃到150℃；步驟5：式A6的化合物與溴化試劑反應的得到式A7的化合物9?溴?3?(2?溴乙酰基)?10，11?二氫?5H?二苯并[c,g]色烯?8(9h)?酮；溴化試劑包括液溴、溴化銅、三溴吡啶、吡咯烷酮三溴化氫；溴化試劑當量為2～5；溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃中的一種或其混合物；反應溫度范圍0℃到80℃。...

【技術特征摘要】
1.一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方
法，其特征在于，所述反應式如下：
步驟1：
先將式A1a的化合物：或者式A1b的化合物：或者式A1c的化合物：與甲基金屬試劑反應，得到式A2化合物：其中R表示鹵素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R1與R2可以相同或不同，分別表示
氫，C1-20烷基，C3-8環烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；
甲基金屬試劑包括但不限于甲基格氏試劑、甲基鋰、甲基銅鋰、二甲基鎘；甲基金屬當
量為1～3；溶劑為四氫呋喃，甲基四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚中的一種或其混
合物；反應溫度范圍從-70℃到100℃；
步驟2：
在光照或自由基引發劑作用下，將式A2的化合物與鹵化試劑反應得到式A3的化合物：
其中X表示鹵素；
自由基引發劑為過氧苯甲酰或偶氮二異丁腈；引發劑當量為0.01～0.5當量；鹵化試劑
包括但不限于N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，N-碘代丁二酰亞胺，液溴；鹵化試劑
當量為1～3；溶劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、乙腈中的一種或其混合物；反
應溫度范圍從0℃到80℃；
步驟3：
在堿作用下，將式A3的化合物與式A4的5-羥基-1-四氫萘酮反應得到式A5的化合物：
A3與A4當量比為1～3；堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫
化鈉中的一種；堿當量為1～5；溶劑為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫
呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或其混合物；反應溫度范圍從0℃到
130℃；
步驟4：
在金屬催化劑、配體、酸和堿的作用下式A5的化合物自身關環得到式A6的化合物：
金屬催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、特戊酸鈀、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、氯化銠中的一種；金
屬催化...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高照波，雷鵬，邵軍超，馬法書，
申請(專利權)人：江蘇蘇利精細化工股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32