本發明專利技術公開了一種馬來酸氟吡汀化合物的合成方法，其使用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物1)為起始原料，與對氟芐胺(化合物2)反應生成2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶(化合物3)，經過二碳酸二叔丁酯保護得2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶-3-基-乙酸叔丁酯(化合物4)，經過氫化還原后與氯甲酸乙酯反應完畢，進行脫保護得到鹽酸氟吡汀(化合物5)，與馬來酸成鹽得馬來酸氟吡汀(化合物6)。該合成方法起始原料廉價易得，通過氨基保護避免副產物的生成，從而降低雜質含量，提高產品的質量，采用氯化鈀進行催化還原，反應條件溫和，反應過程易操作，適合工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥化工
，具體涉及。
技術介紹
馬來酸氟吡汀(Flupirtine Maleate)是一種新型的非阿片類止痛藥，于1986年在 德國上市用于治療術后疼痛、牙痛、傷口和燒傷痛，后重新上市用于治療退行性關節病、神 經和癌癥疼痛、偏頭痛、頭痛和痛經，后在巴西上市。我國于2006年9月批準德國AWD公司的 馬來酸氟吡汀膠囊進口，商品名：科達得龍(Katadolon馨)。氟吡汀是一種新型的非阿片類止 痛藥，其作用機制是一種選擇性神經原鉀通道開放劑，具有止痛，肌肉松弛和神經保護三重 功效。其化學名稱為:2_氨基-6--3-吡啶-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽，分子 式:C 15H17FN4O2 · C4H4O4，分子量:420.39，化學結構式如下： 目前該化合物的合成方法如下： 專利CN201110112934.0以2,6_二氯-3-硝基吡啶為原料，經氨化得到2-氨基-3-硝 基 _6_氯啦啶，再與對氟節胺反應，得到2-氨基-3-硝基-6-對氟節胺基啦啶，雷尼鎳催化加 氫，得其還原產物，然后滴加氯甲酸乙酯，生成氟吡汀的鹽酸鹽。加三乙胺水解后與馬來酸 成鹽即可得到最終產物。反應式如下： 此工藝米用2，6_二氣_3_硝基吡啶為原料，經選擇性氛解得2_氛基_3_硝基_6_氣 吡啶，再與對氟芐胺縮合，得到2-氨基-3-硝基-6-對氟芐基氨基吡啶，加氫還原后與氯甲酸 乙酯酰化，然后與馬來酸成鹽。在合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶這個中間體過程中很容易 過量反應生成副廣物2，6-二氨基_3_硝基吡啶，必須對氨基得到的2-氨基_3_硝基_6_氯P比 啶進行純化處理才能投入下步反應。 專利CN201310292276與CN201410344088等都是以2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶為原 料，與對氟芐胺縮合，得到2_氨基-3-硝基-6-對氟芐基氨基吡啶，加氫還原后與氯甲酸乙酯 酰化，然后與馬來酸成鹽。此工藝在還原氫化完成后，存在2位的氨基和3位的氨基競爭性酰 化反應，會導致副產物的生成。 目前馬來酸氟吡汀的合成方法盡管很多，但存在合成路線2,6_二氯-3-硝基吡啶 氨解或者2,3_氨基-6-對氟芐基氨基吡啶與氯甲酸乙酯酰基化反應的選擇性問題，以上兩 步反應條件控制不好即可導致副產物的生成，對反應的后處理帶來難度。不能保證獲得高 純度的產品。所以有必要尋求一種能簡化工藝步驟、降低生產成本、減少環境污染和提高收 率的新的馬來酸氟吡汀的合成方法。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供，以解決現有技術中生 產成本高、對環境有害、產品質量不穩定等問題，該合成方法工藝相對簡單、原料易得、操作 可控，能夠避免副產物的生成，產品收率及純度較高，適合工業化生產。 本專利技術的技術方案如下： -種馬來酸氟吡汀化合物的合成方法，其合成路線如下： 具體地，該合成方法包括如下步驟： a、2_氨基_3_硝基_6_對氣節胺基P比啶(化合物3)，經過氨基保護得3_硝基_6_對氣 芐胺基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4); b、化合物4經過還原試劑還原后與氯甲酸乙酯反應完畢，進行脫保護得到鹽酸氟 吡汀(化合物5); c、鹽酸氟吡汀(化合物5)與馬來酸成鹽得馬來酸氟吡汀(化合物6)。 優選地，步驟a中所述的氨基保護試劑為二碳酸二叔丁酯。所使用的反應試劑為二 氯甲烷、水、1，4_二氧六環、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、四氫呋喃或乙腈中的一 種或多種。 所述的氨基保護試劑二碳酸二叔丁酯與化合物3的摩爾比為1~3:1。所使用的縛 酸劑為氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)或六甲基二硅基氨基鈉 (NaHMDS)。 根據本專利技術，優選地，步驟b中所述的還原試劑為氯化鈀，所述的脫保護所用的酸 為3M鹽酸或對甲苯磺酸，所用的試劑為乙酸乙酯、甲醇、二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、三 氯甲烷或乙腈。 根據本專利技術，優選地，步驟a中2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶(化合物3)是由 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物I)與對氟芐胺(化合物2)反應生成的。 本專利技術給出的馬來酸氟吡汀的合成方法，具有的有益效果為： (1)起始原料化合物價廉易得，降低生產成本； (2)采用2位氨基保護及反應條件的控制，降低生成三種不同產物的可能性。這些 產物分別是2位酰化產物，3位酰化產物和2，3位酰化產物，使反應特異性發生在3位酰化反 應，降低產品純度，提高產品收率和產品質量，反應條件溫和，反應過程易操作，適合工業化 生產。 (3)另外當分子中有鹵原子存在時，一般直接用Pd/C會造成脫鹵的發生，文獻中大 部分采用鈀炭或者雷尼鎳進行催化氫化，雷尼鎳殘留去除不如鈀炭殘留去除容易，但是鈀 炭會造成脫鹵反應，為了避免脫鹵的發生。本專利催化氫化采用性質比較穩定、操作簡便的 氯化鈀進行催化還原。【具體實施方式】 為了更好的理解本專利技術的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本專利技術的內容所做的限制。 實施例1:2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶(化合物3)的制備向反應瓶中加入甲醇200mL，52.08g化合物1，對氟芐胺37.54g，三乙胺50.0 mL，升 溫至80°C反應10小時，反應結束將反應液加入10倍水中，析出固體，抽濾干燥得76.47g化合 物3，收率97.2 %，純度99.62 % (HPLC)。實施例2:3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4)的制備 將26.22g化合物3 (IOOmmol)混懸于50ml干燥的DMF中，室溫下加入氫氧化鈉 12.Og，得到褐色的溶液，加入34.50ml B〇C20(150mm〇l當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種馬來酸氟吡汀化合物的合成方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：a、2?氨基?3?硝基?6?對氟芐胺基吡啶(化合物3)，經過氨基保護得3?硝基?6?對氟芐胺基吡啶?2?基?乙酸叔丁酯(化合物4)；b、化合物4經過還原試劑還原后與氯甲酸乙酯反應完畢，進行脫保護得到鹽酸氟吡汀(化合物5)；c、鹽酸氟吡汀(化合物5)與馬來酸成鹽得馬來酸氟吡汀(化合物6)。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫松，朱麗萍，楊靜，
申請(專利權)人：山東羅欣藥業集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37
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