本發明專利技術涉及鏈絲菌素甲磺酸鈉，具體地，本發明專利技術涉及鏈絲菌素B甲磺酸鈉。本發明專利技術還涉及鏈絲菌素B甲磺酸鈉的制備方法、藥物組合物，及其在醫藥領域的用途。本發明專利技術所述的鏈絲菌素甲磺酸鈉(例如鏈絲菌素B甲磺酸鈉)具有顯著的抗腫瘤活性，尤其對腸癌具有顯著的抑制作用，同時比鏈絲菌素的毒性小，具有廣闊的成藥前景。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及鏈絲菌素甲磺酸鈉化合物，具體地，本專利技術涉及鏈絲菌素B甲磺酸鈉。 本專利技術還涉及鏈絲菌素B甲磺酸鈉的制備方法、藥物組合物及其在醫藥領域的用途。
技術介紹
鏈絲菌素（Str印tothticin)是一類N-糖苷類抗生素，是最早發現的抗生素之 一，其中鏈絲菌素F由Waksman和Woodruff于1942年從淡紫灰色鏈霉菌（Streptomyces Iavendulae)的培養基中首先發現（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 49:207-210, 1942)。 鏈絲菌素共包含7個化合物（如式I所示），各化合物的結構類似，是差一個 3 -賴氨酸的同系物，都包含一分子D-古洛糖胺（D-gulosamine)，一分子鏈里定內酰胺 (Streptolidinelactam)和數量不等（1~7個）的0 -賴氨酸。 鏈絲菌素具有較強的抑菌作用（4]11:;\1〇8〇〇￥)，10(12):1066-9, 1965；Antibiotiki (Moscow)14 (1) :48-51, 1969；Fiziologicheski Aktivnye Veshchestva,12:93-6, 1980；Meditsinskaya Parazitologiya i Parazitarnye Bolezni，49 (I) :52-5, 1980)，現已作為農藥抗生素用于多種病害的防治中，如淡紫灰 鏈霉菌海南變種（Streptomyces lavendulae var.hainanensis)發酵而得的中生菌素 (ZL200310103250.X)。 鏈絲菌素對腫瘤細胞也具有較強的抑制作用，如中國專利申請CN201310140325. 5 公開了鏈絲菌素B的抗腫瘤用途，其對人胃癌細胞BGC823具有顯著的抑制作用，但研究中 發現其毒性太大，成藥前景較差。
技術實現思路
本專利技術的一個方面提供一種如式II所示的鏈絲菌素甲磺酸鈉或其立體異構體，其 中n為1-7的整數： 在本專利技術的一個實施方案中，所述鏈絲菌素甲磺酸鈉為鏈絲菌素B甲磺酸鈉，即n 為5,其結構如式III所示： 本專利技術所述的鏈絲菌素甲磺酸鈉（例如鏈絲菌素B甲磺酸鈉）具有顯著的抗腫瘤 活性，尤其對腸癌具有顯著的抑制作用，同時比鏈絲菌素的毒性小，具有廣闊的成藥前景。 本專利技術的另一個方面提供了一種鏈絲菌素甲磺酸鈉的制備方法，步驟包括：a)鏈 絲菌素加水溶解，加入甲醛溶液，使二者反應；b)向步驟a)的反應產物中加入亞硫酸氫鈉 溶液；c)步驟b)中的反應溶液，用凝膠過濾層析柱分離純化；d)步驟c)中得到的產品低溫 冷凍干燥。 本專利技術所述的鏈絲菌素是指含量不小于50%的鏈絲菌素，優選不小于70%，更 優選不小于90%。鏈絲菌素含量的測定方法采用UV-HPLC法，色譜條件如下：色譜柱： AllsphereSCX，5um，GRACE，4. 6X250mm;流速：1mT,/min;檢測波長：210nm;流動相：A: 0? 05mol/LNaH2P04+5% 乙腈，pH= 4.O;B:0? 05mol/LNaH2P04+lmol/LNaC104+5% 乙腈，pH=4. 0。梯度洗脫程序如表I所示： 表1梯度洗脫表 本專利技術所述的鏈絲菌素可商業獲得且不限來源，也可以來源自發酵生產，發酵所 用菌種可選自申請CN201310140368. 3公開的毒三素鏈霉菌（Streptomycestoxytricini) SIPI-2012406,保藏編號為CCTCCN0:M2013059。 本專利技術所述的鏈絲菌素甲磺酸鈉的制備方法，其中，步驟a)中使用的鏈絲菌素與 甲酸的摩爾比為1:12~1:30,優選為1:15 ;步驟b)中鏈絲菌素與亞硫酸氫鈉的摩爾比為 1:10~1:33,優選為1:20 ;步驟a)和步驟b)的反應溫度為1~50°C，優選溫度為15~ 30°C;步驟a)的反應時間為30~120分鐘，優選60~90分鐘，步驟b)的反應時間為2~ 24小時，優選8~18小時；步驟a)和步驟b)的反應pH控制在4. 0~7. 5,優選pH控制在 5. 5~6. 5 ;步驟c)凝膠過濾層析柱的分子量分尚范圍為100~10000,優選分子量分尚范 圍為100~7000 ;步驟d)分離純化反應產物所使用的流動相為水或甲醇、乙醇、乙腈等有 機溶劑，優選水。 在本專利技術的一個實施方案中提供了鏈絲菌素B甲磺酸鈉的制備方法，步驟包括： a)鏈絲菌素B加水溶解，然后加入甲醛溶液，鏈絲菌素B與甲醛的摩爾比為1:12~1:30， 優選1:12~1:18,更優選1:15,調節pH控制在4. 0~7. 5,優選pH控制在5. 5~7. 0， 最優選6. 5,反應溫度為1~50°C，優選15~30°C，反應時間為30~120分鐘，優選60~ 100分鐘，最優選90分鐘；b)加入亞硫酸氫鈉溶液，鏈絲菌素B與亞硫酸氫鈉的摩爾比為 1:10~1:33,優選1:15~1:25,更優選1:20,調節pH控制在4. 0~7. 5,優選pH控制在 5. 5~7. 0,最優選6. 5,反應溫度為1~50°C，優選15~30°C，反應時間為2~24小時， 優選8~18小時，最優選12小時；c)步驟b)中的反應溶液，用凝膠過濾層析柱分離純化， 所述凝膠過濾層析柱分子量分尚范圍為100~10000,優選分子量分尚范圍為100~7000， 純化溫度為15~30°C，純化所用流動相為水或甲醇、乙醇、乙腈等有機溶劑，優選水；d)合 并步驟c)中電導〈700ys/cm的目標組分，低溫冷凍干燥。 本專利技術所述的制備方法采用西佛氏堿反應制備鏈絲菌素甲磺酸鈉，反應操作簡 單、反應完全、條件溫和。分離純化采用凝膠過濾層析法，操作簡單、容易控制和放大、能耗 低。 本專利技術所述的制備方法，因為反應中甲醛和亞硫酸氫鈉相對鏈絲菌素過量，使得 得到的產物鏈絲菌素甲磺酸鈉的修飾率為100%，且只含有甲醛、亞硫酸氫鈉等小分子雜 質，易于通過凝膠過濾層析柱進行分離純化。 本專利技術的再一個方面另提供了鏈絲菌素B甲磺酸鈉或其立體異構體在醫藥領域 的用途，其特征在于，所述用途為在制備治療腫瘤藥物中的用途，其中所述的腫瘤包括但 不限于：腸癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌（包括小細胞肺癌和非小細胞肺 癌）、前列腺癌、膀胱癌、上皮癌、食管癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、基底細胞癌、 腺癌、支氣管癌、肝瘤、膽管癌、絨膜癌、胚胎癌、白血病、黑色素瘤、神經膠質瘤、星形細胞 瘤、成神經管細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或原發性腦瘤， 優選地，所述腫瘤選自胃癌、肺癌、神經膠質瘤、腸癌或肝癌，更優選地，所述腫瘤選自腸癌。 本專利技術所述的鏈絲菌素B甲磺酸鈉的抗腫瘤活性可以通過測定其相對腫瘤增殖 率T/C(% )來鑒定。本專利技術運用HT29腸癌裸小鼠移植瘤模型評估鏈絲菌素B甲磺酸鈉的 抗腫瘤活性，移植瘤為HT29腫瘤，以多西他賽為陽性對照。體內抗腫瘤活性測定結果表明， 鏈絲菌素B甲磺酸鈉具有明顯的抗腫瘤活性，相對腫瘤增殖率T/C(% )優于多西他賽。 本專利技術所述的鏈絲菌素B甲磺酸鈉的急性毒性可以通過測定小鼠的半數致死率 (LD50)來鑒定。采用尾部靜本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種如式Ⅲ所示的鏈絲菌素B甲磺酸鈉，或其立體異構體：
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：馮軍，張喜全，吳娜，顧鴿青，吳勇，徐宏江，付輝，施偉，
申請(專利權)人：上海醫藥工業研究院，連云港潤眾制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31
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