經取代的苯化合物制造技術

本發明專利技術涉及經取代的苯化合物。本發明專利技術還涉及含有這些化合物的醫藥組合物以及通過向有需要的受試者投與這些化合物和醫藥組合物來治療癌癥的方法。本發明專利技術還涉及所述化合物用于研究或其它非治療性目的的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】經取代的苯化合物相關申請本申請要求以下各者的優先權和權益：2012年10月15日提交的美國臨時申請第61/714,140號、2012年10月15日提交的美國臨時申請第61/714,145號、2013年3月13日提交的美國臨時申請第61/780,703號以及2013年3月14日提交的美國臨時申請第61/786,277號。這些臨時申請中的每一個的完整內容以其全文引用的方式并入本文中。
技術介紹
存在對作為EZH2活性抑制劑的可以用于治療EZH2介導的病癥(例如，癌癥)的新藥劑的持續需求。
技術實現思路
一方面，本專利技術提供一種經取代的苯化合物，其選自以及其醫藥學上可接受的鹽。舉例來說，所述化合物是或其醫藥學上可接受的鹽。舉例來說，所述化合物是舉例來說，所述化合物是或其醫藥學上可接受的鹽。舉例來說，所述化合物是舉例來說，所述化合物是或其醫藥學上可接受的鹽。舉例來說，所述化合物是本專利技術還提供了醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受的載劑和一或多種本文中所公開的化合物。本專利技術的另一方面是一種治療或預防EZH2介導的病癥的方法。所述方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的一或多種本文中所公開的化合物。EZH2介導的病癥是至少部分通過EZH2的活性介導的疾病、病癥或病況。在一個實施例中，EZH2介導的病癥與增加的EZH2活性有關。在一個實施例中，EZH2介導的病癥是癌癥。EZH2介導的癌癥可以是淋巴瘤、白血病或黑素瘤，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma；NHL)、濾泡性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病或骨髓發育不良綜合癥(MDS)。在一個實施例中，EZH2介導的癌癥可以是惡性橫紋肌樣腫瘤或缺乏INI1的腫瘤。惡性橫紋肌樣腫瘤的組織學診斷取決于特征性橫紋肌樣細胞(具有偏離中心定位的細胞核和豐富的嗜曙紅細胞質的大細胞)的鑒別和抗體對波形蛋白、角蛋白和上皮膜抗原的免疫組織化學。在大多數惡性橫紋肌樣腫瘤中，位于染色體帶22q11.2中的SMARCB1/INI1基因通過缺失和/或突變而失活。在一個實施例中，惡性橫紋肌樣腫瘤可以是缺乏INI1的腫瘤。除非另外說明，否則治療方法的任何描述包括使用所述化合物來提供如在說明書中所描述的這類治療或預防，以及使用所述化合物制備用于治療或預防這些病況的藥劑。所述治療包括人類或非人類動物的治療，所述非人類動物包括嚙齒動物和其它疾病模型。此外，本文中所述的化合物或方法可以用于研究(例如，研究表觀遺傳酶)和其它非治療性目的。在某些實施例中，本文中所公開的優選化合物在所評估的組合療法中具有合意的藥理學和/或藥物動力學特性，例如低清除率和/或不利的藥物-藥物相互作用的有限風險，例如通過細胞色素P-450酶的時間依賴性并且可逆的抑制。除非另外規定，否則本文中所用的所有技術和科學術語具有與本專利技術所屬領域的一般技術人員通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式也包括復數。雖然可以在本專利技術的實踐或測試中使用類似于或等效于本文中所述的那些方法和材料的方法和材料，但合適的方法和材料描述如下。本文中提到的所有公開、專利申請、專利以及其它參考文獻全以引用的方式并入本文中。不承認本文中所引用的參考文獻是所要求的專利技術的現有技術。在有沖突的情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，所述材料、方法和實例僅僅是說明性的并且并不打算是限制性的。在本文中所公開的化合物的化學結構與名稱有沖突的情況下，將以化學結構為準。本專利技術的其它特征和優點從以下詳細說明和權利要求書將是清楚的。附圖說明圖1是示出了經口投與的化合物1或化合物A在小鼠中抗淋巴瘤KARPAS-422異種移植的抗腫瘤效應的圖。數據表示平均值±SD(n＝10)。圖2是示出了化合物1或化合物A對小鼠體重的影響的圖。數據表示平均值±SD(n＝10)。圖3是示出了在處理之后第7天或第28天腫瘤中的化合物1的濃度或在處理之后第7天腫瘤中的化合物A的濃度的圖。在這個圖中，“A”到“G”表示在對應地以62.5、83.3、125、166.7、250、333.3和500mg/kg的劑量投與化合物1之后的7天；“H”和“I”表示在對應地以125和250mg/kg的劑量投與化合物A之后的7天；以及“J”到“L”表示在對應地以62.5、125和250mg/kg的劑量投與化合物1之后的28天。圖4是示出了在處理之后第7天或第28天在血漿中的化合物1或化合物A的濃度的圖。上方虛線表示化合物A的血漿蛋白結合(PPB)校正的LCC并且下方虛線表示化合物1的PPB校正的LCC。圖5是示出了來自用化合物1或化合物A處理了7天的小鼠的KARPAS-422腫瘤中的全基因組H3K27me3甲基化的圖。在這個圖中，“A”表示媒劑處理；“B”到“H”表示對應地以62.5、83.3、125、166.7、250、333.3和500mg/kg的劑量用化合物1處理；以及“I”和“J”表示對應地以125和250mg/kg的劑量用化合物A處理。圖6是示出了來自用化合物1處理了28天的小鼠的KARPAS-422腫瘤中的全基因組H3K27me3甲基化的圖。圖7是示出了來自用化合物1或化合物A處理了7天的攜有KARPAS-422異種移植腫瘤的小鼠的骨髓中的全基因組H3K27me3甲基化的圖。在這個圖中，“A”表示媒劑處理；“B”到“H”表示對應地以62.5、83.3、125、166.7、250、333.3和500mg/kg的劑量用化合物1處理；以及“I”和“J”表示對應地以125和250mg/kg的劑量用化合物A處理。圖8是示出了來自用化合物1處理了28天的攜有KARPAS-422異種移植腫瘤的小鼠的骨髓中的全基因組H3K27me3甲基化的圖。在這個圖中，“A”表示媒劑處理；“B”到“E”表示對應地以62.5、125、250和500mg/kg的劑量用化合物1處理；以及“F”表示以250mg/kg的劑量用化合物A處理。具體實施方式本專利技術提供新穎的經取代的苯化合物、用于制造所述化合物的合成方法、含有其的醫藥組合物以及所述化合物的各種用途。本專利技術的代表性化合物包括表1中所列的化合物。表1在本說明書中，化合物的結構式在一些情況下為了方便起見表示某種異構體，但是本專利技術可以包括所有異構體，例如幾何異構體、基于不對稱碳的光學異構體、立體異構體、互變異構體、對映異構體、旋轉異構體、非對映異構體、外消旋體等，應了解不是所有的異構體都可以具有相同的活性水平。另外，由所述式表示的化合物可能存在晶體的多晶型現象。應注意，在本專利技術的范圍中包括任何晶體形式、晶體形式混合物或其酸酐或水合物。“異構現象”意指化合物具有相同的分子式，但是其原子的鍵結順序或其原子在空間的排列不同。其原子在空間的排列不同的異構體稱為“立體異構體”。彼此不成鏡像的立體異構體稱為“非對映異構體”，并且彼此是非可重疊鏡像的立體異構體稱為“對映異構體”或有時稱為光學異構體。含有等量單獨的具有相反手性的對映異構形式的混合物稱為“外消旋混合物”。“幾何異構物”意指其存在歸因于圍繞雙鍵或環烷基連接基團(例如，1,3-環丁基)的旋轉受阻的非對映異構體本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物，其選自由以下組成的群組：以及其醫藥學上可接受的鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.10.15 US 61/714,145;2012.10.15 US 61/714,140;1.一種化合物，其選自由以下組成的群組：以及其醫藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是或其醫藥學上可接受的鹽。4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是5.一種醫藥組合物，包含根據權利要求1到4中任一項所述的化合物和醫藥學上可接受的載體。6.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備治療EZH2介導的病癥的藥劑中的應用。7.根據權利要求6所述的應用，所述治療包含向有需要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：凱文·韋恩·孔茨，約翰·埃默森·坎貝爾，關真志，
申請(專利權)人：EPIZYME股份有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US