一種喹啉環聯惡唑酮環化合物、制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種喹啉環聯惡唑酮環化合物及其制備方法，將式(A)所示的化合物甲氟喹溶于第一反應溶劑中，加入三乙胺進行反應，得到式(B)所示的化合物；將所述式(B)所示的化合物溶于第二反應溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑進行反應，得到式(C)所示的化合物；將所述式(C)所示的化合物溶于第三反應溶劑中，再加入氫氧化鈉溶液進行反應，得到所述如式(D)所示的所述喹啉環聯惡唑酮環化合物。本發明專利技術制備式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物的方法所用原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，反應條件溫和，具有高原子經濟性，高收率，無環境污染等特點。按本發明專利技術方法制得的式(D)所示的所述喹啉環聯惡唑酮環化合物是一種新型的熒光發色團，其量子產率較高，固體可發光，Stock位移寬，本發明專利技術還提出了將式(D)所示的所述喹啉環聯惡唑酮環化合物用于癌細胞熒光成像。

【技術實現步驟摘要】
一種喹啉環聯惡唑酮環化合物、制備方法和應用
本專利技術屬于熒光探針領域，具體涉及一種新型喹啉環聯惡唑酮環化合物1-(2,8-雙(三氟甲基)喹啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-惡唑并[3,4-a]吡啶-3酮、制備方法和應用。
技術介紹
近年來，基于喹啉結構的新型熒光探針成為近年來光功能材料的研究熱點之一(J.Org.Chem.2012,77,8294-8302)。熒光探針具有敏感性高、選擇性好、響應時間短、易于直接觀測等優點，可以在一些特殊的應用體系和生物活性物質的檢測等方面發揮重要作用。2015年，楊弋教授首創了一種可監測單細胞和活體動物代謝狀態的新型熒光探針，并篩選到一個高效的抗癌化合物，揭示了其機制(Cell.Metab.2015.5.777-789)。1978年Karl-HeinzScholzet.教授首次用氯氣參與的，通過取代反應、消除反應兩步反應構建惡唑-2-酮化合物(Karl-HeinzScholzet..4-Oxazolin-2-OnesandProcessTherefor[P].USpatent:4130563,1978-12-19),1989年WintonD.Joneset.教授也嘗試用氰酸鉀參與的方法來構建喹啉基惡唑-2-酮環類化合物(WintonD.Quinolyloxazole-2-onesUsefulasProteinkinaseInhibitors[P].USpatent:4886811,1989-12-12)。但現有合成方法都存在反應條件苛刻、操作復雜、污染環境等缺陷，使得到新的喹啉基惡唑-2-酮環結構的化合物很困難。
技術實現思路
為了克服現有技術中的上述缺陷，本專利技術提出了一種喹啉環聯惡唑酮環化合物、制備方法和應用，該制備方法路線短，操作簡單，具有反應條件溫和，高收率，環保等特點。本專利技術提出了一種喹啉環聯惡唑酮環化合物的制備方法，包括以下步驟：(1)將式(A)所示的化合物甲氟喹溶于第一反應溶劑中，再加入三乙胺進行反應，得到式(B)所示的化合物；(2)將所述式(B)所示的化合物溶于第二反應溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑進行反應，得到式(C)所示的化合物；(3)將所述式(C)所示的化合物溶于第三反應溶劑中，再加入氫氧化鈉溶液進行反應，得到如式(D)所示所述的喹啉環聯惡唑酮環化合物，反應過程如下路線(a)所示：路線(a)。更具體地，本專利技術的喹啉環聯惡唑酮環化合物可以采用下列方法合成：將甲氟喹溶于第一反應溶劑二氯甲烷溶液中，室溫下再加入二碳酸二叔丁酯、三乙胺室溫攪拌下，反應完全后，得到式(B)所示的化合物。然后，取一定量的式(B)所示的化合物溶于第二反應溶劑二氯甲烷中，冰浴下加入戴斯-馬丁氧化劑，溫度緩慢升至室溫，繼續攪拌，反應完全后，得到式(C)所示的化合物。最后，取一定量的式(C)所示化合物溶于乙醇中，室溫下加入氫氧化鈉溶液，室溫攪拌，反應完全后，得到如式(D)所示的最終目標產物。本專利技術化合物的制備方法可用以下合成路線(a’)表示：路線(a’)。其中，所述步驟(1)中，所述第一反應溶劑為二氯甲烷。其中，所述步驟(1)中，所述甲氟喹與三乙胺的摩爾比為甲氟喹：三乙胺＝1:1.05。其中，所述步驟(2)中，所述第二反應溶劑為二氯甲烷。其中，所述步驟(2)中，所述式(B)所示的化合物與戴斯-馬丁氧化劑的摩爾比為式B所示的化合物：戴斯-馬丁氧化劑＝1:1.5。其中，所述步驟(2)中，是在冰浴條件下加入所述戴斯-馬丁氧化劑。其中，所述步驟(3)中，所述第三反應溶劑為乙醇。其中，所述步驟(3)中，所述式(C)所示的化合物與氫氧化鈉的摩爾比為式(C)所示的化合物：氫氧化鈉＝1:1.5。其中，步驟(1)的反應時間以使反應充分為佳。優選地，反應時間為5-15小時。更優選地反應時間為9小時。其中，步驟(2)的反應時間以使反應充分為佳。優選地，反應時間為3-8小時。更優選地反應時間為6小時。其中，步驟(3)的反應時間以使反應充分為佳。優選地，反應時間為4-12小時。更優選地，反應時間為8小時。本專利技術還提出了一種喹啉環聯惡唑酮環化合物，其中，所述喹啉環聯惡唑酮環化合物為1-(2,8-雙(三氟甲基)喹啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-惡唑并[3,4-a]吡啶-3酮，其具有剛性共軛體系，且含有喹啉環聯惡唑酮環的熒光發色團，其結構式如式(D)所示：本專利技術還提出的式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物由本專利技術的制備方法合成。本專利技術還提出了式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物作為熒光發色團中的應用。采用稀溶液比較法測量式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物的熒光量子產率，具體根據Crosby方法，方程式(I)如下所示：其中為所測樣品的發光量子產率，n為所用溶劑的折射率，D為發光積分面積，A為激發波長位置的吸光值，L為光程(實驗所用均為1cm)。下標r代表標準參照物，下標s代表樣品。本專利技術中，測定化合物D的量子產率所采用的標準參照物為硫酸喹啉，0.1mol·L-1的硫酸水溶液中其熒光量子產率為0.546(λex＝345nm)。式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物在二氯甲烷中的吸收和發射光譜如下圖9所示，其最大吸收峰在367nm,發射峰出現在467nm，其Stoke位移較寬，其在甲苯中的總的熒光量子產率為46％。本專利技術式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物的光譜學性質和溶劑的極性有著密切的聯系(如圖10和圖11所示)。選用甲醇、二氯甲烷、甲苯和正己烷四種極性依次減小的溶劑來測定它的吸收光譜和發射光譜。式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物在甲醇、二氯甲烷和甲苯中的吸收光譜沒有太大變化，主要吸收峰有370nm，但是在溶劑極性較小的正己烷中的能看到363nm和380nm兩個吸收峰。式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物在二氯甲烷、甲苯和正己烷四種極性依次減小的溶劑中的發射光譜發生了明顯的藍移，在二氯甲烷和甲苯溶劑中的發射峰分別是470nm、450nm，在正己烷溶劑中的發射峰420nm和400nm。在甲醇溶劑中，甲醇分子可能和式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物分子內的五元惡唑酮環形成氫鍵減弱整個分子的共軛程度，影響整個分子的平面結構，所以式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物的熒光大大減弱。本專利技術還提出了式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物作為細胞探針在細胞中呈藍色熒光成像從而檢測活細胞的應用，其中，該細胞探針固體也可發光。本專利技術還提出了式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物在細胞熒光成像方面的應用。本專利技術選取胃癌細胞株MGC-803為研究對象，將1ml懸浮細胞(2萬/ml)接種于24孔板中，37℃、5％CO2過夜培養。棄去培養液，加入用不含血清的1640稀釋的式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物(30uM)0.5ml，37℃、5％CO2孵育1h。隨后棄去培養基，PBS清洗2-3遍。最后加入0.5mlPBS，倒置熒光顯微鏡下觀察，最終得到細胞藍色熒光成像的圖12。本專利技術的有益效果在于，本專利技術制備喹啉環聯惡唑酮環化合物的方法路線短，操作簡單，具有反應條件溫和，高原子經濟性，高收率，環保等特點；制備得到的喹啉環聯惡唑酮環化合物量子產率較高，固體可發光，Stock位移寬。附圖說明圖1實施例1制備的式(B)所示的化合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種喹啉環聯惡唑酮環化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將式(A)所示的化合物甲氟喹溶于第一反應溶劑中，再加入三乙胺進行反應，得到式(B)所示的化合物；(2)將所述式(B)所示的化合物溶于第二反應溶劑中，加入戴斯?馬丁氧化劑進行反應，得到式(C)所示的化合物；(3)將所述式(C)所示的化合物溶于第三反應溶劑中，再加入氫氧化鈉溶液進行反應，得到如式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物，反應過程如下路線(a)所示：

【技術特征摘要】
1.一種喹啉環聯惡唑酮環化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將式(A)所示的化合物甲氟喹溶于第一反應溶劑中，再加入三乙胺進行反應，得到式(B)所示的化合物；(2)將所述式(B)所示的化合物溶于第二反應溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑進行反應，得到式(C)所示的化合物；(3)將所述式(C)所示的化合物溶于第三反應溶劑中，再加入氫氧化鈉溶液進行反應，得到如式(D)所示的喹啉環聯惡唑酮環化合物，反應過程如下路線(a)所示：2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述第一反應溶劑為二氯甲烷。3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述甲氟喹與三乙胺的摩爾比為甲氟喹：三乙胺＝1：1.05。4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述第二反應溶劑為二氯甲烷。5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述式(B)所示的化合物與戴斯-馬丁氧化劑的摩爾比為式(B)...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉順英，雷玉冰，胡文浩，呂鋒平，管鳳潔，章雄文，
申請(專利權)人：華東師范大學，
類型：發明
國別省市：上海;31