一種卡前列酯的純化制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及化合物純化制備領(lǐng)域中的一種高純度卡前列酯的純化制備方法。所述方法包括如下步驟：(1)將含有卡前列酯的粗品進(jìn)行反相高效液相制備色譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅烷鍵合硅膠；所述方法還包括步驟(2):將步驟(1)中所得的卡前列酯洗脫液濃縮，然后用第一有機(jī)溶媒進(jìn)行萃取，濃縮得油狀物；所述方法還包括步驟(3)：以第二有機(jī)溶媒溶解步驟(2)所得的油狀物，再加入非極性有機(jī)溶媒析晶得卡前列酯。該方法所得到的卡前列酯的HPLC純度至少為98.0%，該純化方法的處理效率高，樣品載量大，可進(jìn)行批循環(huán)純化，溶媒易回收，工藝穩(wěn)定；結(jié)晶條件溫和，產(chǎn)品收率高。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種卡前列酯的純化制備方法
本專利技術(shù)涉及化合物純化制備領(lǐng)域中的一種高純度卡前列酯的純化制備方法。
技術(shù)介紹
前列腺素（prostaglandins，簡稱PG）是一大類具有廣泛生理作用的生物活性物質(zhì)，對(duì)人體的生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道平滑肌等具有多種重要的生理調(diào)節(jié)功能，因此PG化合物作為一類重要藥物，用于調(diào)經(jīng)、抗早孕、引產(chǎn)、催產(chǎn)、降血壓、抗血凝、抗腫瘤、治療氣喘和胃潰瘍病等。卡前列酯（15-甲基前列腺素F2α酯）是前列腺素F2α的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：式中R是C1至C5的烷基，其可使婦女子宮強(qiáng)烈收縮，用于終止妊娠、預(yù)防和治療宮縮弛緩所引起的子宮出血。尤其是對(duì)于應(yīng)用縮宮素等常規(guī)治療方法無效的因?qū)m縮遲緩所致的產(chǎn)后出血效果明顯。但不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等時(shí)有發(fā)生。在卡前列酯生產(chǎn)過程中，主要產(chǎn)生的雜質(zhì)有15-差向異構(gòu)體（如式II所示），5,6位反式異構(gòu)體（如式III所示），卡前列素酸（如式Ⅳ所示）等，IIIIIⅣ式中R為C1至C5的烷基。卡孕栓（卡前列甲酯）可收縮子宮平滑肌，作用強(qiáng)而持久，是用于難治性產(chǎn)后出血和用作中期流產(chǎn)的藥物。2010版中國藥典規(guī)定卡前列甲酯純度達(dá)到91%以上即可。藥典僅對(duì)雜質(zhì)15-差向異構(gòu)體做了限定，供試品溶液色譜圖中如有與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液中相應(yīng)的15-差向異構(gòu)體色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積4.0%。由于卡前列酯類化合物在理化性質(zhì)上的特點(diǎn)，決定了其分離的難度，常規(guī)的分離手段很難分離得到高純度的光學(xué)純物質(zhì)。為了得到高純度卡前列酯，國內(nèi)外進(jìn)行了一些研究，如E.W.Yankee等在J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974）中報(bào)道，使用普通硅膠柱層析分離卡前列甲酯，產(chǎn)物的收率（24%）和純度（90%）都不能令人滿意；在專利CN1318423A中，使用模擬移動(dòng)床技術(shù)分離卡前列甲酯,產(chǎn)品純度僅在90%以上，且該方法對(duì)設(shè)備的性能要求和設(shè)備投入高；S.G.Hiriyanna等使用手性填料分離卡前列酸(Chromatographia2008,68,October,501-505)，分離量小，得到的產(chǎn)物純度也不能令人滿意，而且手性填料的價(jià)格非常的昂貴，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；在CN1292780A中，M.蘭蓋申維使用ODSSHIMPAK20×250mm柱純化卡前列甲酯，批處理量0.17g，產(chǎn)品的收率為65%；在卡前列酯純化流分的后處理方面，文獻(xiàn)所述方法均為濃縮后再進(jìn)行重結(jié)晶的方法，如文獻(xiàn)J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974），用約11倍體積的乙醚-正已烷（1：1）二次重結(jié)晶，結(jié)晶收率57%；在專利CN1318423A中，按乙醚-正已烷35：70的比例在-18~-22℃下需析晶24小時(shí)。可以看出，目前的結(jié)晶工藝溶媒用量大，收率低，結(jié)晶時(shí)間長。綜上所述，開發(fā)出更有效且易于工業(yè)應(yīng)用的純化制備卡前列酯的方法是目前亟待解決的新課題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種卡前列酯的純化制備方法，該方法所得到的卡前列酯的HPLC純度至少為98.0%，該純化方法的處理效率高，樣品載量大，可進(jìn)行批循環(huán)純化，溶媒易回收，工藝穩(wěn)定；結(jié)晶條件溫和，產(chǎn)品收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本專利技術(shù)的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：式I所示的卡前列酯的純化制備方法，I式中R為C1至C5的烷基，所述方法包括如下步驟：(1)將卡前列酯粗品進(jìn)行反相高效液相制備色譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅烷鍵合硅膠；所述方法還包括步驟(2):將步驟(1)中所得的卡前列酯洗脫液濃縮，然后用第一有機(jī)溶媒進(jìn)行萃取，濃縮得油狀物；所述方法還包括步驟(3)：以第二有機(jī)溶媒溶解步驟(2)所得的油狀物，再加入非極性有機(jī)溶媒析晶得卡前列酯；所述的卡前列酯粗品是指純度在97%以下的卡前列酯固體、溶液或油狀物，該粗品中的主要雜質(zhì)為如式II所示的15-差向異構(gòu)體，如式III所示的5,6位反式異構(gòu)體，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,IIIIIⅣ式中R為C1至C5的烷基；所述十八烷基硅烷鍵合硅膠粒徑為8-20μm，卡前列酯粗品的重量與十八烷基健合硅膠填料的體積之比為1-10：1，所述重量的單位為克，所述體積的單位為升；所述反相高效液相制備色譜所用的洗脫劑為甲醇與水的混合溶劑，所述甲醇與水的體積比為60:40-85:15，優(yōu)選比為65:35-75:25；所述的反相高效液相制備色譜分離純化，可對(duì)卡前列酯粗品進(jìn)行批循環(huán)純化，可至少循環(huán)三批；在步驟（2）中，所述的第一有機(jī)溶媒為與水不互溶的有機(jī)溶媒，所述的與水不互溶的有機(jī)溶媒選自醚類，所述的醚類選自乙醚；在所述萃取步驟后，濃縮步驟前還包括洗滌、干燥的步驟；所述的濃縮為減壓濃縮；所述的第二有機(jī)溶媒選自醚類，所述醚類選自乙醚、丙醚、異丙醚中的一種或幾種，醚類溶劑的體積與油狀物的重量比為2-5：1，所述體積的單位為毫升，所述重量的單位為克；在步驟（3）中，所述的非極性有機(jī)溶媒選自正庚烷、正己烷中的一種或幾種；所述的非極性有機(jī)溶媒與第二有機(jī)溶媒的體積比為3:1-1:3；所述的析晶溫度為-10-20℃，優(yōu)選析晶溫度為0-10℃；所述析晶的時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選析晶的時(shí)間為2-8小時(shí)；所述卡前列酯的純度在98%以上，優(yōu)選卡前列酯的純度在99%以上；在所述析晶步驟后，還包括過濾、洗滌、干燥的步驟。本專利技術(shù)的要點(diǎn)在于一種卡前列酯的純化制備方法，其藥學(xué)原理是：(1)化學(xué)合成的卡前列酯的主要雜質(zhì)為15-差向異構(gòu)體、5,6位反式異構(gòu)體的卡前列酯和卡前列素酸，通過常規(guī)的分離方法很難達(dá)到純化分離的目的，采用反相高效液相制備色譜技術(shù)可以很好的對(duì)卡前列酯粗品進(jìn)行分離純化，有效去除15R手性對(duì)映體和5，6反式異構(gòu)體，得到高純度的卡前列酯流分。(2)本專利技術(shù)所采用的反相高效液相制備色譜技術(shù)可以進(jìn)行批循環(huán)處理，有效降低溶媒耗量，提高了處理效率，更適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。(3)減壓濃縮及溶媒結(jié)晶技術(shù)可以提高結(jié)晶收率，保證成品的穩(wěn)定性及純度。一種卡前列酯的純化制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)勢：1、本專利技術(shù)提供了一種分離制備得到高純度卡前列酯的方法，尤其是主要雜質(zhì)為15-差向異構(gòu)體、5,6位反式異構(gòu)體的卡前列酯和卡前列素酸的分離純化方法。本純化工藝采用反相高效液相制備色譜技術(shù)，具有分離速度快、收率高、工藝過程穩(wěn)定、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。2、本專利技術(shù)的方法所采用的反相高效液相制備色譜填料的穩(wěn)定性及耐用性好，分離速度快，成品純度高達(dá)98%以上，而且我們用的單一有機(jī)溶劑，非常有利于溶媒的回收使用，從而降低溶媒的耗量和生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。3、本專利技術(shù)所采用的反相高效液相制備色譜方法可以進(jìn)行批循環(huán)處理，有效降低了溶媒的耗量，縮短了分離時(shí)間，提高了處理效率，更適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。4、在純化流分的后處理方面，本專利技術(shù)所采用的溶劑系統(tǒng)可在0℃以上析晶,避免了低溫析晶，且溶劑耗量小，析晶速度快，結(jié)晶收率高達(dá)85%以上。附圖說明下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)說明。圖1：為實(shí)施例九的卡前列甲酯粗品的分析液相檢測色譜圖。圖2：為實(shí)施例九的卡前列甲酯粗品的制備液相純化色譜圖。圖3：為實(shí)施例九的卡前列甲酯純化流分的分析液相檢測色譜圖。圖4：為實(shí)施例九的卡前列甲酯結(jié)晶的分析液相色本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I所示的卡前列酯的純化制備方法，????????????????I式中R為C1至C5的烷基，其特征在于：所述方法包括如下步驟：(1)將卡前列酯粗品進(jìn)行反相高效液相制備色譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅烷鍵合硅膠。

【技術(shù)特征摘要】
1.式I所示的卡前列酯的純化制備方法，式中R為C1至C5的烷基，其特征在于：所述方法包括如下步驟：(1)將卡前列酯粗品進(jìn)行反相高效液相制備色譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅烷鍵合硅膠；所述十八烷基硅烷鍵合硅膠粒徑為8-20μm；所述的卡前列酯粗品是指純度在97％以下的卡前列酯固體、溶液或油狀物；所述方法還包括步驟(2):將步驟(1)中所得的卡前列酯洗脫液濃縮，然后用第一有機(jī)溶媒進(jìn)行萃取，濃縮得油狀物；所述方法還包括步驟(3)：以第二有機(jī)溶媒溶解步驟(2)所得的油狀物，再加入非極性有機(jī)溶媒析晶得卡前列酯；所述的第二有機(jī)溶媒選自醚類，所述醚類選自異丙醚；在步驟(3)中，所述的非極性有機(jī)溶媒選自正庚烷、正己烷中的一種或幾種，所述的析晶溫度為0-10℃；所述析晶的時(shí)間為1-10小時(shí)；所述卡前列酯的純度在99％以上；該粗品中的主要雜質(zhì)為如式II所示的15-差向異構(gòu)體，如式III所示的5,6位反式異構(gòu)體，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,式中R為C1至C5的烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：卡前列酯粗品的重量與十八烷基健合硅膠填料的體積之比為1-10：1，所述重量的單位為克，所述體積的單位為升。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述反相高效液相制備色譜所用的洗脫劑為甲醇與水的混合溶劑，所述甲醇與水的體積比為60:40-85:15。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述甲醇與水的體積比為65:35-75:25。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：在步驟(2)中，所述的第一有機(jī)溶媒為與水不互溶的有機(jī)溶媒，所述的與水不互溶的有機(jī)溶媒選自醚類，所述的醚類選自乙醚；在所述萃取步驟后，濃縮步驟前還包括洗滌、干燥的步驟；所述的濃縮為減壓濃縮。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：第二有機(jī)溶媒的體積與步驟(2)所得的油狀物的重量比為2-5：1，所述體積的單位為毫升，所述重量的單位為克。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：在步驟(3)中，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馮利艷，王玉軍，林海，梁志敏，徐瑞，王雅倩，周聯(lián)波，呂正敏，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：東北制藥集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：遼寧;21