一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀合成中的應用技術

本發明專利技術涉及一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的應用。以2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯為起始原料合成N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，然后發生經典人名反應Mitsunobu反應關環得到1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。本發明專利技術化合物制備方法反應所需溫度較低，避免了其他路線中關環高溫條件導致的副反應，用本發明專利技術化合物合成沃替西汀，方法簡便、原料易得、成本較低、反應條件溫和、安全環保，反應的時間較短，操作和后處理簡單，收率及產品純度較高，適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀合成中的應用
本專利技術屬于醫藥化工
，涉及一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的應用。
技術介紹
Vortioxetine，中文名稱沃替西汀，是由丹麥靈北制藥公司（Lundbeck）和日本武田藥品公司（TakedaPharmaceutical）共同開發的一種新型抗抑郁藥物，用于治療重型抑郁障礙（MDD）。2013年9月30日，氫溴酸沃替西汀片獲得美國食品藥品管理局（FDA）的上市批準，商品名為Brintellix。2013年12月18日，氫溴酸沃替西汀片以及乳酸沃替西汀口服滴劑在歐盟獲得批準（商品名：Brintellix）。沃替西汀的作用機理與直接調節血清素受體活性及抑制血清素（5-HT）轉運體有關。該藥為5-HT3、5-HT7、5-HT1D受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-HT轉運體抑制劑，沃替西汀的多樣化活性使其具有抗抑郁和抗焦慮樣作用，并能改善認知功能、學習和記憶（沃替西汀動物研究中可見）。沃替西汀（Vortioxetine）的化學名為：1-[2-（2,4-二甲基苯基硫烷基）-苯基]哌嗪，其結構式如下：。該化合物已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：國際專利WO2003029232、WO2007144005、WO2010094285報道的其合成路線，主要包括如下的兩條路線：路線一路線一以N-溴代苯基-N-保護基（Pg）哌嗪為原料，與2,4-二甲基巰基苯在鈀類金屬催化劑作用下反應得到帶有保護基的沃替西汀，再經脫保護得到沃替西汀。路線二路線二以溴代苯硫醚為原料，與單取代保護的哌嗪在鈀類金屬催化劑作用下反應，得到帶有保護基的沃替西汀，再通過脫保護得到沃替西汀。路線一與路線二合成反應步驟較短，但是合成過程中都存在雙鹵素與哌嗪仲胺基或巰基的競爭副反應，而且兩條路線的起始原料N-溴代苯基-N-保護基（Pg）哌嗪和溴代苯硫醚均為非常見的化工原料，其合成過程中使用了鈀類金屬催化劑，價格非常昂貴，使合成沃替西汀的成本難以降低，使合成高純度沃替西汀難以實現。國際專利WO2013102573和WO2007144005公開了一種改進的沃替西汀的合成方法，通過鈀類金屬催化劑一鍋法合成沃替西汀：路線三路線三所用原料為常見化工原料，哌嗪無需保護，但使用了鈀類金屬催化劑，從本質上講也沒有解決雙鹵素的競爭副反應，所得沃替西汀的純度在90%左右。該方法同樣使合成高純度沃替西汀難以實現。中國專利CN201410028211.6公開了一種沃替西汀的制備方法：路線四路線四第一步縮合仍然用到鈀類金屬催化劑，價格昂貴，使用雙取代乙基胺關環合成哌嗪環時會較多產生分子間親核取代反應副產物，純化較為困難。中國醫藥工業雜志，2014,45（4）：301~302報道了一種沃替西汀的制備方法：路線五路線五雖然避免了縮合步驟的鈀類金屬催化劑，但仍然未解決關哌嗪環時的副反應問題。
技術實現思路
本專利技術提供一種新的化合物，即式(II)化合物，名稱為1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，還提供了該新化合物的制備方法，并針對現有技術中存在的上述缺點，本專利技術提供了利用該新化合物作為中間體在合成沃替西汀中的應用。本專利技術技術方案如下：一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（Ⅱ）所示：。本專利技術上述新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制備方法為：以式（V）所示的2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯為起始原料，合成式（IV）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV）化合物與乙醇胺合成式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羥基乙基）氨基乙酰胺，以式（Ⅲ）化合物環合得到式（Ⅱ）化合物，即1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，具體如工藝1所示：。更具體的，本專利技術所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪的制備方法，包括以下步驟：1）將式（V）化合物和縛酸劑溶于反應溶劑中，并于-30～30℃滴加氯乙酰氯與反應溶劑配制的溶液，滴加完畢后，于-30~30℃反應，反應結束后，反應液洗滌，濃縮，得到式(IV)化合物；2）將式（IV）化合物、乙醇胺和縛酸劑加入反應溶劑中，攪拌，于50~100℃反應，反應結束后，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，洗滌，濃縮，得到式（III）化合物；3）將磷試劑和偶氮試劑在-30~0℃加入反應溶劑中，然后-30~0℃保溫滴加式（III）化合物與反應溶劑配制的溶液，然后升溫至0～30℃反應，反應結束后，反應液濃縮，精制，得到式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。上述步驟1）中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，優選三乙胺；步驟1）中，所述的反應溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一種或幾種混合，優選二氯甲烷；步驟1）中，所述的式（V）化合物在反應溶劑中的濃度為（0.06～0.34）g/ml；式（V）化合物與縛酸劑、氯乙酰氯摩爾比為1:（1~2）:（1~2）；步驟1）中，所述的反應，時間為0.5~3h。上述步驟2）中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，優選K2CO3；步驟2）中，反應溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或混合，優選N，N-二甲基甲酰胺。步驟2）中，所述的式（IV）化合物在反應溶劑中的濃度為（0.06～0.34）g/ml；式(IV)化合物與乙醇胺、縛酸劑摩爾比為1:（3~5）:（3~5）；步驟2）中，所述的反應，時間為0.5~3h。上述步驟3）中，所述的磷試劑為正磷試劑，優選三苯基膦或三丁基膦；步驟3）中，所述的偶氮試劑為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二哌啶酯等；步驟3）中，所述的反應溶劑為四氫呋喃。步驟3）中，所述的式（III）化合物在反應溶劑中的濃度為（0.1~0.5）g/ml，優選0.4g/ml；式（III）化合物與磷試劑、偶氮試劑、丁二酸的摩爾比為1:1.1:1.1:1。步驟3）中，所述的反應，時間為1~3h。上述制備方法步驟1）和步驟3）中，氯乙酰氯和式（III）化合物，加料時需與反應溶劑配制成溶液，便于控制滴加速率，避免加料過程溫度變化過大，配制的溶液濃度優選（0.1~0.3）g/ml；本專利技術新化合物在合成沃替西汀中的應用：是以式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪作為中間體合成沃替西汀，即通過還原式（Ⅱ）化合物得到沃替西汀，方法為：將式（II）化合物、反應溶劑和還原劑在-30℃～0℃混合，升溫至30~65℃反應，反應結束后，加入乙酸乙酯并用1mol/L氫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種新化合物1?[2?（2,4?二甲基苯基硫基）苯基]?2?氧哌嗪，如式（Ⅱ）所示：。

【技術特征摘要】
1.一種化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（Ⅱ）所示：。2.一種1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制備方法，其特征在于：以式（V）所示的2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯為起始原料，合成式（IV）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV）化合物與乙醇胺合成式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羥基乙基）氨基乙酰胺，以式（Ⅲ）化合物環合得到式（Ⅱ）化合物，即1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，具體如工藝1所示：。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1）將式（V）化合物和縛酸劑溶于反應溶劑中，并于-30～30℃滴加氯乙酰氯與反應溶劑配制的溶液，滴加完畢后，于-30～30℃反應，反應結束后，反應液洗滌，濃縮，得到式(IV)化合物；2）將式（IV）化合物、乙醇胺和縛酸劑加入反應溶劑中，攪拌，于50～100℃反應，反應結束后，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，洗滌，濃縮，得到式（III）化合物；3）將磷試劑和偶氮試劑在-30～0℃加入反應溶劑中，然后-30~0℃保溫滴加式（III）化合物與反應溶劑配制的溶液，然后升溫至0～30℃反應，反應結束后，反應液濃縮，精制，得到式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟1）中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；所述的反應溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一種或幾種混合；所述的式（V）化合物在反應溶劑中的濃度為0.06～0.34g/ml；所述的式（V）化合物與縛酸劑、氯乙酰氯的摩爾比為1:1～2:1～2；所述的反應，時間為0.5～3h；步驟2）中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；所述的反應溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或混合；所述的式（IV）化合物在反應溶劑中的濃度為0.06～0.34g/...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高岡，李永吉，張志強，范松，朱官花，
申請(專利權)人：濟南百諾醫藥科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37