瑞戈非尼及其制法制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及瑞戈非尼及其制法。本發(fā)明專利技術(shù)具體涉及以下式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物。該式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物，可作為藥用原料藥。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及制備該式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物的方法，以及包含該式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物的藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物作為有種新的新的抗腫瘤藥，可有效地用于治療由異常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信號(hào)介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
瑞戈非尼及其制法
本專利技術(shù)涉及一種新的抗腫瘤藥，特別是涉及一種瑞戈非尼，其可用于治療由異常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信號(hào)介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。本專利技術(shù)還涉及所述抗腫瘤藥物特別是瑞戈非尼的制備方法。
技術(shù)介紹
ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活意味著對(duì)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有深遠(yuǎn)影響的事件的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。作為Ras下游效應(yīng)子的Raf激酶是將這些信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核的一個(gè)關(guān)鍵遞質(zhì)。已經(jīng)證明，通過(guò)使用raf激酶的滅活抗體或顯性失活raf激酶或顯性失活MEK(raf激酶的底物)的共表達(dá)抑制raf激酶信號(hào)途徑而抑制活化ras的作用會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細(xì)胞恢復(fù)為正常的生長(zhǎng)表型。Kolch等進(jìn)一步證明了通過(guò)反義RNA對(duì)raf表達(dá)的抑制阻斷了膜相關(guān)致癌基因引起的細(xì)胞增殖。同樣地，在試管實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)raf激酶的抑制(通過(guò)反義寡核苷酸)與多種人類腫瘤類型的生長(zhǎng)抑制是相關(guān)的。維持大小超過(guò)1-2mm3的腫瘤細(xì)胞的持續(xù)腫瘤生長(zhǎng)需要功能性間質(zhì)，這是包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和可溶因子的支持結(jié)構(gòu)。腫瘤通過(guò)分泌諸如PDGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等可溶性生長(zhǎng)因子引起間質(zhì)組織的形成，所述生長(zhǎng)因子各自刺激宿主細(xì)胞分泌諸如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等互補(bǔ)因子。這些刺激因子引起新的血管生成，這向腫瘤提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并使其生長(zhǎng)以及為腫瘤轉(zhuǎn)移提供路線。相信針對(duì)抑制間質(zhì)形成的一些治療方法會(huì)對(duì)源自多種組織學(xué)類型的上皮腫瘤的生長(zhǎng)加以抑制。然而，由于其性質(zhì)的復(fù)雜性以及多種生長(zhǎng)因子參與血管生成過(guò)程和腫瘤惡化，一種針對(duì)單一信號(hào)途徑的物質(zhì)可能僅有有限的功效。希望能對(duì)腫瘤在宿主間質(zhì)中用于引發(fā)血管生成的多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)途徑提供治療方法。這些途徑包括PDGF(間質(zhì)形成的有效刺激因子)、FGF(成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化因子和促有絲分裂素)和VEGF(血管形成的有效調(diào)節(jié)因子)。PDGF是間質(zhì)形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它由多種腫瘤以旁分泌形式分泌并促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)間質(zhì)形成及血管生成。PDGF最初是作為猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因產(chǎn)物得以鑒定。該生長(zhǎng)因子由被稱為A鏈或B鏈的2條肽鏈構(gòu)成，肽鏈一級(jí)氨基酸序列具有60％的同源性。肽鏈經(jīng)二硫鍵相連形成由AA、BB或AB同源或異源二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高水平的PDGF，并且PDGF可由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)。此外，在諸如血管形成不足的腫瘤組織中所發(fā)現(xiàn)的低氧條件下PDGF的產(chǎn)生得以上調(diào)。PDGF以高親和力與PDGF受體(PDGFR)結(jié)合，該受體是1106個(gè)氨基酸構(gòu)成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體。PDGFR是同源或異源二聚體肽鏈形式的，肽鏈在其氨基酸序列上總地具有30％的同源性，并且在其激酶結(jié)構(gòu)域之間具有64％的同源性。PDGFR是具有分開的激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶受體家族的成員，該家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞(pericyte)上表達(dá)，并在神經(jīng)細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、Leydig細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞上少量表達(dá)。一旦與受體結(jié)合，PDGF引起受體二聚化并經(jīng)歷酪氨酸殘基的自我磷酸化和相互磷酸化，這能提高受體的激酶活性并促進(jìn)下游效應(yīng)因子通過(guò)激活SH2蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(針對(duì)p21-ras的三磷酸鳥苷酸酶激活蛋白)在內(nèi)的多種信號(hào)分子與激活的PDGFR形成復(fù)合物。通過(guò)激活PI-3激酶，PDGF激活Rho細(xì)胞途徑從而引起細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移，并通過(guò)激活GAP引起通過(guò)p21-ras和MAPK信號(hào)途徑激活的有絲分裂。在成人中，PDGF的主要作用是促進(jìn)并提高傷口愈合的速度并保持血管的體內(nèi)平衡。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高濃度的PDGF，它對(duì)于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而言是一種有效的化學(xué)趨化因子。除了其在傷口愈合中的作用之外，PDGF幫助保持血管的體內(nèi)平衡。在新生血管發(fā)育過(guò)程中，PDGF募集血管結(jié)構(gòu)完整性所需要的周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。PDGF被認(rèn)為在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮相似的作用。作為其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通過(guò)其對(duì)結(jié)締組織細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管的滲透性而控制組織間隙的流體壓力。抑制PDGFR的活性可以降低組織間隙的壓力并促進(jìn)細(xì)胞毒素流入腫瘤而提高這些物質(zhì)的抗腫瘤功效。PDGF可以通過(guò)旁分泌或自分泌直接刺激間質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上的PDGFR或通過(guò)受體的信號(hào)放大或經(jīng)重組激活受體而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。過(guò)表達(dá)的PDGF可以使人的黑素瘤細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞這兩種不表達(dá)PDGF受體的細(xì)胞類型可能通過(guò)PDGF對(duì)間質(zhì)形成和誘導(dǎo)血管生成的直接作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。在其中腫瘤表達(dá)PDGF但不表達(dá)受體的結(jié)腸癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等腫瘤中也觀察到了這種腫瘤間質(zhì)的旁分泌刺激。在神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、軟組織瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌中已經(jīng)報(bào)道了對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的自分泌刺激，其中大部分經(jīng)分析的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PDGF配體和受體。非配體依賴型的受體激活發(fā)現(xiàn)地較少，但在慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)中已有報(bào)道，其中a染色體易位在類Ets轉(zhuǎn)錄因子TEL和PDGF受體之間形成融合蛋白。此外，在胃腸道間質(zhì)瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與c-Kit激活無(wú)關(guān)的PDGFR中的激活突變。PDGFR抑制劑能干擾腫瘤間質(zhì)發(fā)育并抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移而沒有過(guò)度的副作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，也被稱為血管滲透性因子VPF)是另一種在胚胎發(fā)育和有些血管生成依賴的疾病中血管新生和血管發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。VEGF代表由于選擇性RNA剪接而以同源二聚體形式存在的促有絲分裂原異構(gòu)體家族。VEGF異構(gòu)體對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)說(shuō)是高度特異的。VEGF表達(dá)受缺氧以及諸如白介素1、白介素6、表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)。目前已經(jīng)報(bào)道，VEGF和VEGF家族成員與以下三種跨膜受體酪氨酸激酶中的一種或多種結(jié)合：VEGF受體1(也稱為flt-1(類fms酪氨酸激酶1))、VEGFR-2(也稱為含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)，KDR的小鼠類似物稱作胎肝激酶1(flk-1))和VEGFR-3(也稱為flt-4)。已經(jīng)證實(shí)，VEGFR-2和flt-1具有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)性質(zhì)。因此，VEGFR-2在完整細(xì)胞中經(jīng)歷配體依賴的強(qiáng)酪氨酸磷酸化，而flt-1表現(xiàn)出弱應(yīng)答。因此，相信對(duì)于誘導(dǎo)全范圍的VEGF介導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答而言，與VEGFR-2結(jié)合是關(guān)鍵要求。VEGF在體內(nèi)血管發(fā)生中發(fā)揮中心作用，并引起血管新生和血管滲透化。不加調(diào)節(jié)的VEGF表達(dá)引發(fā)多種疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高滲透性作用。相信有些物質(zhì)對(duì)VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)能對(duì)不正常的血管新生和/或高滲透性作用提供有效控制。腫瘤低氧區(qū)域內(nèi)的腫瘤化細(xì)胞通過(guò)刺激VEGF生產(chǎn)作出反應(yīng)，這引起沉默的內(nèi)皮細(xì)胞的激活以刺激新的血管形成。此外，在沒有血管新生的腫瘤區(qū)域中的VEGF產(chǎn)生可以推動(dòng)ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。原位雜交研究表明，在包括肺癌、甲狀腺癌、乳癌、胃腸道腫瘤、腎及膀胱腫瘤、卵巢本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
以下式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物：

【技術(shù)特征摘要】
1.制備以下式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物的方法：其包括如下步驟：(1)在反應(yīng)混合物中使以下式(IV)化合物與以下式(V)化合物反應(yīng)其中隨式(IV)化合物一起添加有冰乙酸，式(IV)化合物與冰乙酸的摩爾比為1∶0.1～0.2，得到式(I)化合物；接著，任選地，(2)使所得式(I)化合物用酸處理以形成式(I)化合物的藥用鹽；接著，任選地，(3)使步驟(2)所得藥用鹽用堿性水溶液處理以沉淀出式(I)化合物的一水合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(3)中，在35℃至45℃的溫度下使式(I)化合物的一水合物沉淀。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中還包括將步驟(4)：使步驟(3)所得式(I)化合物的一水合物減壓干燥以形成式(I)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中包含溶解的式(I)化合物和從式(I)化合物的鹽沉淀出的物質(zhì)的溶液是反應(yīng)混合物或是在從反應(yīng)混合物中分離出式(I)化合物之后制備的式(I)化合物的單獨(dú)的溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，步驟(2)中所述酸是這樣加入的：在形成式(I)化合物之后，通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入質(zhì)子物質(zhì)和酸前體而在反應(yīng)混合物中原位生成。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述質(zhì)子物質(zhì)是醇并且所述酸前體是酰基氯。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述醇是甲醇或乙醇并且所述酰基氯是乙酰氯。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其所制得的式(I)化合物或其藥用鹽或一水合物中，包含微量的作為雜質(zhì)的以下式(X)化合物9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對(duì)于式(I)化合物的重量而言，式(X)化合物的含量為0.0001％～0.2％。10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對(duì)于式(I)化合物的重量而言，式(X)化合物的含量為0.0001％～0.15％。11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對(duì)于式(I)化合物的重量而言，式(X)化合物的含量為0.0001％～0.1％。12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對(duì)于式(I)化合物的重量而言，式(X)化合物的含量為0.0001％～0.05％。13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對(duì)于式(I)化合物的重量而言，式(X)化合物的含量為0.0005％～0.2％。14.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李閱?wèn)|，唐建飛，沈如杰，何海珍，馬雯霞，姚成娥，張群，趙福斌，張婧，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33