一種靶向納米磁性阿膠及制備方法和應用技術

本發明專利技術公開一種靶向納米磁性阿膠及制備方法和應用，所述靶向納米磁性阿膠按質量百分比計算，由1%的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子和余量的掛旗的阿膠組成；其中所述殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子由納米磁性氧化鐵、殼聚糖或殼聚糖衍生物、葉酸、聚乙二醇和表面活性劑組成。其制備方法，首先將殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子加入到即將掛旗的阿膠中并混合均勻，然后掛旗即得到靶向納米磁性阿膠。該靶向納米磁性阿膠用于減少腫瘤治療中的放化療反應，降低化療藥物毒副作用、提高患者耐受性及生活質量，延長患者中位生存時間及總生存時間，提高人們的免疫力。

【技術實現步驟摘要】
一種靶向納米磁性阿膠及制備方法和應用
本專利技術涉及一種腫瘤的治療和預防、腫瘤病人調節免疫功能，以及神經衰弱病人調節睡眠的靶向納米磁性阿膠的制備方法和臨床應用。
技術介紹
目前大多數腫瘤病人確診時多為晚期，失去手術機會，放化療及靶向治療成為主要手段。化療(化學治療)即用化學合成藥物治療疾病的方法，是目前治療腫瘤的主要手段之一，但是有很大的毒副作用，病人耐受性差。進入二十一世紀以來，現代中藥發展和納米技術應用，使分子靶向成為可能。靶向性藥物傳遞和控釋性藥物傳遞的最終目標就是發揮藥物的最大效應 ，產生最小的毒副作用。這對惡性腫瘤的治療無疑具有重大理論和現實意義。要實現藥物的靶向傳遞就必須通過三級靶向:首先到達藥物的一級祀一特定器官；再到達二級祀一特定細胞；最后到達三級祀--細胞內結構。要使藥物可控性釋放，就是要使藥物在預定的時間內自動恒速釋放，作用于特定器官和組織，使藥物濃度在較長時間內維持在有效濃度范圍之內。本專利技術使分子靶向性、阿膠抑制腫瘤作用和納米磁性結合在一起，有效地抑制和消滅腫瘤細胞，給腫瘤患者帶來了生存時間的延長，提高了病人的生活質量，調節了病人的免疫功能及情緒，改善病人的睡眠質量，具有一定的創新性。本專利技術選用天然高分子多糖殼聚糖及衍生物作為修飾材料,殼聚糖(chitosan,簡稱CS)及衍生物作為一種帶正電荷的天然多糖，來源廣泛，本身具有無毒、無刺激性、無致敏性、無致突變作用等性質，與機體之間有良好的生物相容性.它是一種在自然界廣泛存在、具有氨基和羥基基團的天然高分子多糖，具有無毒，無抗原性，生物相容性好、生物可降解性、促進細胞吸收，具有靶向性等優點。殼聚糖及衍生物能被粘膜上高濃度的溶菌酶和結腸微生物產生的酶所特異性降解，并且具有優良的生物粘附性和生物相溶性。但是，殼聚糖同樣面臨在上消化道有較大溶解度的問題。殼聚糖易溶于酸而對堿性環境有較強的抵抗力。殼聚糖及衍生物的作用:能夠提高機體的免疫功能；殺抑癌細胞；改變惡性腫瘤內微環境；具有抑制和阻止癌細胞生長和轉移作用；殼聚糖的肝素作用； 能抑制癌細胞“毒性激素”。葉酸受體(FR)是腫瘤選擇性藥物輸送的特異性靶點，(I)在多種腫瘤細胞(如卵巢癌、結腸直腸癌、肺癌、腎細胞癌等)膜表面的活性和數量明顯高于一般正常細胞。由于受體與其配體的結合具有特異性、選擇性、親合力強等特點，利用配體作為藥物載體或與載體耦聯，通過受體介導作用，可增加藥物在病灶局部的濃度，提高療效，降低毒副作用，達到靶向治療的目的。(2)葉酸受體在正常組織中幾乎不表達；(3)隨著腫瘤的惡化葉酸受體的密度逐漸增加。由于葉酸對葉酸受體具有高度親和性，因此可將葉酸作為抗腫瘤藥物的靶向配體。葉酸是一種重要的B族維生素，其結構是由一個2-氨基-4-羥基-6-甲基喋呤啶與一個對氨基苯甲酸給合成蝶酸，再與一個或多個谷氨酸結合而成，其化學名稱為蝶酰谷氨酸。通常意義上，葉酸指的是一組具有蝶酰谷氨酸結構和相關活性的同效維生素。將殼聚糖及衍生物、納米磁性粒子與葉酸耦聯，通過葉酸受體介導的內吞作用將所攜帶的藥物靶向轉運到特定的組織和細胞，具有高特異性、高親和力的特點，大大提高了藥物運轉效率。目前，葉酸靶向主要應用于免疫治療、傳遞藥物、基因治療和腫瘤標識等。大量的事實表明，葉酸靶向可以明顯改善單純使用大分子治療的效果，葉酸受體介導的靶向投遞系統正備受關注。葉酸對白血病細胞的選擇性抑制作用。葉酸對白血病細胞抑制具有選擇性，主要對HL-60細胞有顯著抑制作用。體外研究還發現，白血病細胞能通過特異的膜轉運系統積聚5-甲基四氫葉酸，可選擇性抑制白血病細胞的生長。抑防腫瘤方面 葉酸對慢性萎縮性胃炎腸胰化生、非典型增生有提示癌前病變的作用。有研究表明，不同病理和正常胃粘膜細胞內葉酸水平是從正常胃粘膜到胃癌癌前狀態及胃癌呈依次遞減，各組間差異有統計學差異，有統計學意義，胃粘膜結腸型腸上皮化生和中度非典型增生細胞內葉酸水平無顯著變化。補充葉酸可有效阻斷胃癌癌前病變的進展，干預胃癌的發生。葉酸對腸粘膜具有修復作用。葉酸對細胞DNA合成起關鍵作用，能促進小腸刷狀緣被損害的上皮細胞正常再生，加快腸粘膜的修復。葉酸還具有調節細胞免疫作用，幫助癌細胞逆轉，腸道細胞的正常修復。本專利技術利用殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子制備的磁性微球制劑是將靶向藥物與磁性物質包封于高分子骨架阿膠中制備而成，濃集滯留于靶區的腫瘤組織內，緩慢釋放 藥物，達到提高療效、減少用藥量和降低毒副作用的目的。藥物在胃中的濃度隨時間增加而不斷減少，而藥物在小腸和經血流至肝臟的濃度則不斷增高，表明磁性靶向微球能夠明顯提高腫瘤組織中藥物濃度、減少給藥量、降低不良反應的發生率。大量的臨床數據表明:傳統的阿膠具有一定的抑瘤和減毒增效作用。有實驗發現，阿膠對細胞免疫有雙向調節作用，并對NK細胞的活性有較好的增強作用，而NK細胞在阻抑腫瘤的發生有雙向調節作用。阿膠有促進健康人淋巴細胞轉化，同時能提高腫瘤患者的淋巴細胞轉化率，減輕患者癥狀。阿膠制備的含藥血清可能具有抗癌和促進癌細胞向正常細胞轉化的作用；也揭示了以阿膠為主的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性阿膠具有抗腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡的作用，并可改善腫瘤患者的疼痛癥狀,改善腫瘤患者的疲乏無力及貧血等骨髓抑制現象。說明經殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性阿膠不但可以減輕放化療的毒副作用，還具有調節腫瘤免疫的作用，同時對正常神經衰弱病人起到改善睡眠，調節心智的作用。同時，納米磁性粒子制備的磁性微球制劑，臨床起到很好的磁療效果,磁療法是中醫傳統療法之一，天然磁石在我國古代醫籍中早有記載，對良性和惡性腫瘤均有一定的療效。可使良性腫瘤，如纖維瘤、脂肪瘤等縮小或消失。對惡性腫瘤，如消化道腫瘤、淋巴腫瘤、肝癌等亦縮小腫塊及改善癥狀。其作用機制為異名磁極相吸產生的壓力作用，使腫物縮小或消失；磁場可減少滲出，消炎消腫，使腫物縮小或消失；磁場對內分泌的影響，可使與生殖系統相關的良性腫物縮小或消失；磁場可使腫瘤內血管形成血栓,引起腫瘤血供中斷,使腫瘤縮小或消失。磁療還對創傷性疼痛、神經性疼痛以及癌性疼痛有較好的陣痛效果。磁療還可以改善睡眠狀態，促進入睡和延長睡眠時間，磁療的鎮靜作用表現在改善睡眠狀態，促進入睡和延長睡眠時間，還能緩解肌肉痙攣，降低肌張力等，基于此，納米磁性粒子制備的磁性微球制劑，靶向納米磁性阿膠可以起到較好的鎮靜，調節免疫，抑制腫瘤的臨床輔助功效。
技術實現思路
本專利技術的目的是為了降低化療副作用，提高藥物療效等技術問題而將使分子靶向性、阿膠抑制腫瘤作用和磁性微球制劑結合在一起，有效地抑制和消滅腫瘤細胞，提供一種具有靶向性和藥物緩釋功能、降低化療藥物毒負作用的靶向納米磁性阿膠給藥系統以及制備方法。本專利技術的技術方案 一種靶向納米磁性阿膠，按質量百分比計算，由1%的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子和余量的即將掛旗的阿膠組成； 所述的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子，按質量百分比計算，其組成及含量如下: 納米磁性氧化鐵5-10% 殼聚糖18-30% 葉酸18-30% 聚乙二醇 25-45% 表面活性劑8-16% ； 所述的納米磁性氧化鐵，其粒徑為30-80nm ； 所述的殼聚糖，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種靶向納米磁性阿膠，其特征在于按質量百分比計算，由1%的殼聚糖?葉?酸?表面活性劑修飾的納米磁性粒子和余量的即將掛旗的阿膠組成；所述的殼聚糖?葉酸?表面活性劑修飾的納米磁性粒子，按質量百分比計算，其組成及含量如下：納米磁性氧化鐵?5?10%殼聚糖?18?30%葉酸?18?30%聚乙二醇?25?45%表面活性劑?8?16%；所述的納米磁性氧化鐵，粒徑為30?80nm；所述的殼聚糖，分子量為3000?18000；所述的聚乙二醇的分子量為400?5000；所述表面活性劑為由烷基多苷、吐溫?80和十二烷基硫酸鈉按質量比計算，即烷基多苷：吐溫?80：十二烷基硫酸鈉為0.7：1：0.3的比例混合而成；上述的殼聚糖?葉酸?表面活性劑修飾的納米磁性粒子通過包括如下步驟的方法制備而成：將納米磁性氧化鐵、葉酸、殼聚糖加入到聚乙二醇中，再加入表面活性劑，加入為聚乙二醇體積2/3的醫用蒸餾水，在40℃下，微波超聲再攪拌4h，脈沖開8秒，停8秒，得到殼聚糖?葉酸?表面活性劑修飾的納米磁性粒子。

【技術特征摘要】
1.一種靶向納米磁性阿膠，其特征在于按質量百分比計算，由1%的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子和余量的即將掛旗的阿膠組成； 所述的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子，按質量百分比計算，其組成及含量如下: 納米磁性氧化鐵5-10% 殼聚糖18-30% 葉酸18-30% 聚乙二醇25-45% 表面活性劑8-16% ； 所述的納米磁性氧化鐵，粒徑為30-80nm ； 所述的殼聚糖，分子量為3000-18000 ； 所述的聚乙二醇的分子量為400-5000 ； 所述表面活性劑為由烷基多苷、吐溫-80和十二烷基硫酸鈉按質量比計算，即烷基多苷:吐溫-80:十二烷 基硫酸鈉為0.7:1:0.3的比例混合而成； 上述的殼聚糖-葉酸-表面活性劑修飾的納米磁性粒子通過包括如下步驟的方法制備而成: 將納米磁性氧化鐵、葉酸、殼聚...

【專利技術屬性】
技術研發人員：葉斌，董桂云，
申請(專利權)人：上海應用技術學院，
類型：發明
國別省市：上海;31