作為mGluR2負變構調節劑的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、組合物、及其用途制造技術

本發明專利技術提供式(I)的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的化合物，其中環A、RQ、-L-、R1、n、R2、和R3如本文所定義。本發明專利技術的化合物用作非競爭性的mGluR2拮抗劑、或mGluR2的負變構調節劑(NAM)，并通過給患者施用治療有效量的本發明專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療患者(優選人類)的涉及mGluR2-NAM受體的疾病或病癥的方法中有用，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥和其他情緒障礙、疼痛障礙和睡眠障礙。本發明專利技術還涉及藥物組合物，其包含本發明專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽、(任選地與一種或多種其他活性成分組合)、以及藥學上可接受的載體，且涉及本發明專利技術的化合物和藥物組合物在治療這類疾病中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一些喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物、它們的鹽、包含它們的藥物組合物及其在治療人體中的用途。本專利技術的喹啉甲酰胺衍生物為促代謝型谷氨酸受體2(mGluR2)調節劑，因此有用于治療阿爾茨海默氏病和mGluR2受體介導的其它疾病。
技術介紹
阿爾茨海默氏病是一種影響老年人的常見神經變性疾病，其導致漸進性記憶缺陷、語言和視覺空間技能喪失、和行為缺陷。促代謝型谷氨酸受體2 (其在在皮層和海馬中普遍存在并調節大腦的主要興奮性神經遞質谷氨酸在關鍵神經突觸釋放)的調節已被證明在認知加工中發揮主要作用。此外，mGluR2的調節在臨床前物種中提高了認知能力(Higgins, G.A.等,(2004) Pharmacological manipulation of mGlu2 receptorsinfluences cognitive performance in the rodent.Neuropharmacology 46, 907-917)。已知促代謝型谷氨酸受體含有一種或多種變構位點，其可改變谷氨酸和其他mGluR配體結合主要結合位點或正位位點的親和力。由于正位結合位點在所有已知的促代謝型谷氨酸受體之間是高度保守的，故功能性選擇可以最好地通過受體的變構相互作用來實現。某些取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈是本領域已知的。例如參見，美國專利申請號2008/0188521、W02007/038865、WO 1996/13500，各自公開的化合物為白細胞三烯抑制劑，以及加拿大專利申請號2169231，其公開的化合物為白細胞三烯和SRS-A抑制劑。在本領域中仍然需要新的作為非競爭性的mGluR2調節劑、和/或mGluR2負變構調節劑(NAM)有效的化合物。專利技術概述 本專利技術提供一些新取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物，它們在本文中共同地或單獨地稱為如本文所述的“本專利技術的化合物”。本專利技術的化合物用作非競爭性的mGluR2拮抗劑、或mGluR2的負變構調節劑(NAM)，并通過給患者施用治療有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療患者(優選人類)的涉及mGluR2-NAM受體的疾病或病癥的方法中有用，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥和其他情緒障礙、疼痛障礙和睡眠障礙。本專利技術還涉及藥物組合物，其包括有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，且涉及本專利技術的化合物和藥物組合物在治療這類疾病中的用途。專利技術詳述 在一種實施方案中，本專利技術的化合物具有結構式(I):本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)的化合物：或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中：環A是選自下列的基團：苯基、?(C5?C6)環烷基、?(C5?C6)環烯基、?吡啶基、嘧啶基、?吡唑基、?噻吩基、?噻唑基、?噻二唑基、和?噁唑基；RQ選自?CN和?C(O)NH2；?L?是鍵或是選自下列的二價基團：?(C(R1L)2)p?、、?C(O)?、?S(O)?、和?S(O)2?；p是1、2或3；每個R1L獨立選自H、?CH3、?CF3、?OH、?C(O)?、鹵素、?環丙基、?O?CH3、和?O?CF3；R1選自：　(1)?雜環烷基和雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基是包含3至10個環原子的單環或多環系統，其中每個所述環系統的1、2、或3個原子是獨立選自N、S、S(O)、S(O)2、和O的環雜原子，且其中每個所述雜環烷基和每個所述雜環烯基是未取代的或被1至5個基團取代，所述基團獨立選自氧代、CN、?OH、鹵素、?(C1?C6)烷基、羥基?取代的?(C1?C6)烷基、?(C1?C6)炔基、?(C1?C6)鹵代烷基、羥基?取代的?(C1?C6)鹵代烷基、?O?(C1?C6)烷基、?(C3?C8)環烷基、?烷基?環烷基、?CH(OH)環烷基、苯基、?烷基?苯基、單環雜芳基、?烷基?單環雜芳基、?(C3?C8)螺環烷基、?(C3?C8)螺雜環烷基、?C(O)H、?C(O)OH、?C(O)(C1?C6)烷基、?C(O)O(C1?C6)烷基、?N(R1A)C(O)?(C1?C6)烷基、?N(R1A)2、?C(O)N(R1A)2、?S(O)2H、?S(O)?苯基、?S(O)?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2?苯基、?S(O)2?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2OH、和?S(O)2?(C1?C6)烷基，其中每個R1A基團獨立選自H和?(C1?C6烷基)；　(2)?雜芳基，其中所述雜芳基是包含5至10個環原子的單環或多環系統，其中所述環系統的1至4個原子是環氮原子，且其中所述雜芳基是未取代的或被1至5個基團取代，所述基團獨立選自氧代、CN、?OH、鹵素、?(C1?C6)烷基、羥基?取代的?(C1?C6)烷基、?(C1?C6)炔基、?(C1?C6)鹵代烷基、羥基?取代的?(C1?C6)鹵代烷基、?O?(C1?C6)烷基、?(C3?C8)環烷基、?烷基?環烷基、?CH(OH)環烷基、苯基、?烷基?苯基、單環雜芳基、?烷基?單環雜芳基、?(C3?C8)螺環烷基、?C(O)H、?C(O)OH、?C(O)(C1?C6)烷基、?C(O)O(C1?C6)烷基、?N(R1B)C(O)?(C1?C6)烷基、?N(R1B)2、?C(O)N(R1B)2、?S(O)2H、?S(O)?苯基、?S(O)?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2?苯基、?S(O)2?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2OH、和?S(O)2?(C1?C6)烷基，其中每個R1B基團獨立選自H和?(C1?C6烷基)，條件是R1不是未取代的或是取代的三唑基，和進一步的條件是當R1是取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基時，則?L?選自?(C(R1L)2)p?、和；　(6)?苯基，其中所述苯基是未取代的或被1至5個基團取代，所述基團獨立選自氧代、CN、?OH、鹵素、?(C1?C6)烷基、?(C1?C6)炔基、?(C1?C6)鹵代烷基、?O?(C1?C6)烷基、?(C3?C8)環烷基、?烷基?環烷基、?CH(OH)環烷基、單環雜芳基、?烷基?單環雜芳基、?(C3?C8)螺環烷基、?C(O)H、?C(O)OH、?C(O)(C1?C6)烷基、?C(O)O(C1?C6)烷基、?N(R1C)C(O)?(C1?C6)烷基、?N(R1C)2、?C(O)N(R1C)2、?S(O)2H、?S(O)?苯基、?S(O)?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2?苯基、?S(O)2?(C1?C6)烷基?苯基、?S(O)2OH、和?S(O)2?(C1?C6)烷基，其中每個R1C基團獨立選自H和?(C1?C6烷基)；　(4)?H和?(C1?C6)烷基；　(5)??CH2N(R1D)R1E，其中：R1D選自H、?(C1?C6)烷基、和?C(O)OR1H；和R1E選自?O?(C1?C6)烷基、雜烷基、?烷基?C(O)N(R1H)、和?C(O)OR1H，其中每個R1H獨立選自H和?(C1?C6)烷基；和　(6)??CH2N(R1F)OR1G，其中：R1F選自H、?(C1?C6)烷基、和?C(O)OR1H，其中每個R1H獨立選自H和?(C1?C6)烷基；和R1G選自H和?(C1?C6)烷基；n是0、1、2或3；每個R2(當存在時)獨立選自鹵素、?CN、?OH、?(C1?C6)烷基、?O?(C1?C6)烷基、?(C1?...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.11.03 US 61/555227;2012.07.17 US 61/6723341.式⑴的化合物: 2.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1選自雜環烷基和雜環烯基， 其中每個所述雜環烷基和所述雜環烯基含有1、2、或3個獨立選自N、S、S (O)、S (O) 2、和O的環雜原子， 且其中每個所述雜環烷基和每個所述雜環烯基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自氧代、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N (H) (C1-C6 烷基)、-C (O) N (C1-C6 烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、和苯基。3.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是雜芳基， 其中所述雜芳基是單環或雙環的并包含I至3個環氮原子， 且其中所述雜芳基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自氧R1-CNa-CSU-(C1-C6) ^Sa-O-(C1-C6) ^Sa-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2，苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、和苯基，其條件是R1不是未取代的或是取代的三唑基、取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基。4.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是苯基， 其中所述苯基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自鹵素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S (O)-苯基、-S (O) 2_ 苯基、-S (O) - (C1-C6)烷基-苯基、和-S (O) 2- (C1-C6)烷基-苯基。5.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1選自H和-(C1-C6)烷基。6.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是-CH2N(Rid) Rie，其中:Rid 選自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih ;和 儼選自-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)N(Rih)'和-C(O)ORih, 其中每個Rih獨立選自H和-(C1-C6)烷基。7.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是-CH2N(Rif)ORig,其中:Rif 選自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih, 其中每個Rih獨立選自H和-(C1-C6)烷基；和 Rig選自H和-(C1-C6)烷基；η 是 0、1、2 或 3。8.權利要求1-7中任何的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體...

【專利技術屬性】
技術研發人員：CJ邦加爾德，A康弗索，P德萊翁，B漢尼，TJ哈廷格，JJ馬尼科夫斯基，PJ曼利，R邁斯納，Z蒙，JJ珀金斯，MT魯德，Y舒，
申請(專利權)人：默沙東公司，
類型：發明
國別省市：美國;US