一種利伐沙班的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種利伐沙班的制備方法，其經(jīng)五步反應(yīng)即氨基取代，氯代，環(huán)合，消除，取代得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)原料便宜易得，使得反應(yīng)成本降低，反應(yīng)條件穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)后得到的粗品純度高，易于純化得到高純度的利伐沙班，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種利伐沙班的制備方法
本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班(化學(xué)名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺)的合成方法。
技術(shù)介紹
利伐沙班(rivaroxaban,BAY5927939,商品名:Xarelto)，國(guó)內(nèi)藥品名稱(chēng)為拜瑞妥，化學(xué)名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域有一定的治療效果。目前臨床上可使用的抗凝藥物包括普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)、低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)、維生素K拮抗劑華法林(warfarin)以及戊多糖磺達(dá)肝素鈉(fondaparinux,Arixtra)。肝素類(lèi)物質(zhì)通過(guò)與各種血凝級(jí)聯(lián)相關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)，臨床上主要用于短期預(yù)防血栓形成肝素類(lèi)物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期(≤2wk)預(yù)防靜脈血栓栓塞性事件)。鑒于市場(chǎng)機(jī)會(huì)較大和現(xiàn)有藥物各有缺陷，制藥公司對(duì)新型抗凝血藥物研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)注和投人已明顯加大。當(dāng)然，這些抗凝血新藥的療效應(yīng)至少相當(dāng)于現(xiàn)有藥物，但安全性必須得到改善，特別是需降低出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)給藥方案簡(jiǎn)便(如能口服等)。由于Xa因子是一種凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制劑，研究Xa因子抑制劑對(duì)研究抗凝血藥起到關(guān)鍵性作用。口服的選擇性活化Xa因子抑制劑中備受關(guān)注成員是阿哌沙班(Apixaban，商品名Eliquis)，達(dá)比加群、利伐沙班三個(gè)新型口服抗凝劑。在歐洲批準(zhǔn)的這三種口服抗凝劑中，與目前骨科手術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案依諾肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分別在RECORD試驗(yàn)和ADVANCE試驗(yàn)中突顯優(yōu)勢(shì)。專(zhuān)家表示，把這些試驗(yàn)的結(jié)果并排來(lái)看，利伐沙班的療效顯得更好。利伐沙班由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)。該藥是通過(guò)高通量篩選得到的高效唑烷酮類(lèi)FXa抑制劑作為先導(dǎo)化合物，再?gòu)难苌鷥?yōu)化得到的一系列唑烷酮類(lèi)化合物中篩選，最后經(jīng)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等考察而成為臨床候選物。目前已通過(guò)Ⅲ期臨床，于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的29個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。理論上，安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑。2011年7月經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域有一定的治療效果。利伐沙班通過(guò)高選擇性直接抑制Xa因子達(dá)到抗凝血作用，與傳統(tǒng)抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點(diǎn)。目前合成利伐沙班的路線文獻(xiàn)有40條，現(xiàn)對(duì)主要的8條合成路線概述如下：WO2013053739A1，US7157456和US7351823三篇專(zhuān)利均涉及重要中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(中間體3)。WO2013053739A1(路線如式1)專(zhuān)利以4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)取代，環(huán)合，消去，成鹽，最后取代而得目標(biāo)產(chǎn)物，該路線主要是對(duì)中間體進(jìn)行了純化；US7157456專(zhuān)利由于直接使用反應(yīng)得到的中間體3進(jìn)行反應(yīng)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度低，最終使用柱層析進(jìn)行純化，不宜用于工業(yè)化生產(chǎn)，US7351823則是將中間體3和無(wú)機(jī)酸成鹽純化后再往下反應(yīng)，雖然目標(biāo)產(chǎn)物純度有一定的改善，但終產(chǎn)物的最佳純度不到94％，依然不符合藥物純度的要求，WO2013053739A1專(zhuān)利正是基于此，對(duì)中間體3進(jìn)行了純化，純化方法是經(jīng)得到的中間體3用有機(jī)酸(草酸，丙二酸)，先成鹽，而后進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò)嘗試系列酸的成鹽后再反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)純化后純度可達(dá)到99.9％以上的要求，且控制了部分雜質(zhì)的產(chǎn)生。此路線不足之處在于反應(yīng)中用到原料CDI，此原料由于會(huì)分解，反應(yīng)中不易控制，最后一步取代很有可能會(huì)產(chǎn)生二取代的雜質(zhì)。WO2013105100(路線如式2)對(duì)利伐沙班中間體(R)-(2-氧代-3-(4-(3–氧代嗎啉基)苯基)惡唑烷-5-基)丁酸甲酯(中間體3')的合成進(jìn)行了比較全面的合成描述。起始原料4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮分別與不同的取代試劑反應(yīng)后環(huán)合得到中間體3'，中間體3'與對(duì)甲苯磺酸取代后再與芐胺發(fā)生取代反應(yīng)，最后與5-氯噻吩-2-甲酰氯取代、還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線(如下式)的優(yōu)點(diǎn)在于由于中間體(S)-4-(4-(5-((芐基氨基)甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮的氨基上一個(gè)氫已經(jīng)被芐基取代，再與5-氯噻吩-2-甲酰氯取代時(shí)可避免氨基上兩個(gè)氫被5-氯噻吩-2-甲酰氯同時(shí)取代的可能。但最后一步須脫保護(hù)基，此時(shí)需用到粑碳加壓還原，成本比較大，且加壓后操作比較復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)加大，另外該報(bào)道的路線較長(zhǎng)產(chǎn)率低，雜質(zhì)顯然會(huì)增多，操作也較復(fù)雜。WO2012051692A1(路線如式3)以4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮與氯甲基環(huán)氧乙烷和(R)-(-)-縮水甘油氯代物為起始原料，先后經(jīng)歷取代反應(yīng)，親核加成，取代，酰化，最后環(huán)合同時(shí)脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率為34％。此路線產(chǎn)率低，原料氯甲酸甲酯市場(chǎng)上供應(yīng)商少難以得到，此外，第五步需要柱層析，很難進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。WO2012159992(路線如式4)專(zhuān)利報(bào)道的合成路線是以4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和氯甲酸芐酯為起始原料，經(jīng)過(guò)取代，環(huán)合，再取代和消去四步得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線的優(yōu)點(diǎn)在于總產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件較溫和，總產(chǎn)率為70-85％，但由于反應(yīng)中用到叔丁基鋰，操作繁雜，成本也較高，工業(yè)化生產(chǎn)有一定難度。專(zhuān)利WO2013098833A2是先對(duì)原料4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行合成(如式5)，接著通過(guò)取代，環(huán)合和消除，再取代的得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物與50％鹽酸溶液成鹽后再用甲醇進(jìn)行熱處理，得到純度99.98％的利伐沙班鹽酸鹽，該專(zhuān)利中5-氯噻吩-2甲酰氯由5-氯-2-噻吩甲酸與氯化亞砜酰化得到。此專(zhuān)利由于后處理繁雜，處理后總產(chǎn)率和產(chǎn)品的回收率未具體給出數(shù)據(jù)，難以評(píng)估其工業(yè)化價(jià)值，此外，對(duì)于4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮，(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺和5-氯噻吩-2甲酰氯均可從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得到，倘若合成較費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且有可能使雜質(zhì)種類(lèi)增多。EP2354128和WO2011098501A1分別以5-氯噻吩-2-甲酰氯和4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮為起始原料(式6)，前者與(S)-3-氨基-1,2-丙二醇取代后與對(duì)甲苯磺酸環(huán)合再與4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮取代，最后環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物，后者與雙光氣反應(yīng)得到異腈直接在三丁基氧化磷作用下與5-氯噻吩-2-甲酰氯取代得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩篇專(zhuān)利中關(guān)于利伐沙班的合成也可由(S)-3-氨基-1,2-丙二醇先氨基取代再與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)與4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮直接反應(yīng)再環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩篇專(zhuān)利中第一條路線由于都用到雙光氣或類(lèi)似本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種利伐沙班的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：其中，化合物6與二碳酸二叔丁酯在催化劑作用下于105-120℃以及反應(yīng)溶劑甲苯存在下反應(yīng)，得到化合物7，所述催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉，化合物6與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～3；化合物7與甲胺溶液在醇溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后用酸酸化，得到化合物8；其中HX為酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物2與化合物3在醇溶劑中反應(yīng)，得到化合物4；所述醇溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種；其反應(yīng)溫度為40-85℃；化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.1-1.6。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物4先與堿作用成碳正離子，再與化合物5在強(qiáng)極性溶劑中反應(yīng)，得到化合物6；所述強(qiáng)極性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1,4-二氧六環(huán)中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在合成化合物6的反應(yīng)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉小紅，宋興昌，張愛(ài)華，吳云登，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：南京斯貝源醫(yī)藥科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇;32