具蕈毒堿受體拮抗劑和β2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物制造技術

本發明專利技術涉及一種式I化合物；或其醫藥學上可接受的鹽。所述化合物同時具有蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑活性。本發明專利技術還涉及包含所述化合物的醫藥組合物、用于制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物作為支氣管擴張劑來治療肺部病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術涉及一種式I化合物；或其醫藥學上可接受的鹽。所述化合物同時具有蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑活性。本專利技術還涉及包含所述化合物的醫藥組合物、用于制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物作為支氣管擴張劑來治療肺部病癥的方法?！緦＠f明】具蕈毒堿受體拮抗劑和β 2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物本申請是申請日為2010年4月16日，申請號為“201080017581.X”，專利技術名稱為“具蕈毒堿受體拈抗劑和β 2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物”的專利技術專利申請的分案申請。
本專利技術涉及具蕈毒堿受體拈抗劑和β 2腎上腺素受體激動劑活性的新穎二酰胺化合物。本專利技術還涉及包含所述化合物的醫藥組合物、用于制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物作為支氣管擴張劑來治療肺部病癥的方法。
技術介紹
通常用支氣管擴張藥來治療例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等肺部病癥。參見例如澤塔斯基(Ziedalski)等人，慢性阻塞性肺病的管理進展(Advances intheManagement of Chronic Obstructive Pulmonary Disease),藥物治療專家評論(ExpertOpin.Pharmacother.), (2003) 4 (7), 1063-1082 ;塔希金(Tashkin)等人，長效支氣管擴張藥在管理穩定 COPD 方面的作用(The Role ofLong-Acting Bronchodilators in theManagement of Stable COF1D),胸(Chest), 2004: 125 ;249_259 ;及多諾赫(Donohue),哮喘和 COPD 中的治療反應(Therapeutic Responses in Asthma and COPD:Bronchodilators),胸(Chest)，2004:126 ;125-137。這些支氣管擴張藥通常使用手持式吸入器裝置通過吸入投予。常用支氣管擴張劑通常具有蕈毒堿受體拈抗劑活性(即抗膽堿劑)或β 2腎上腺素受體(腎上腺素受體)激動劑活性。近來，已報導在同一分子中同時具蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑(MABA)活性的化合物。舉例來說，2006年11月28日頒予的美國專利第7，141，671號揭示同時具蕈毒堿受體拈抗劑與β 2腎上腺素受體激動劑活性的聯苯化合物。預期雙重作用的MABA化合物尤其適用于治療肺部病癥，因為這些化合物可經調配成單一治療劑并以單一治療劑形式投予，而且一旦投予，其就會經由兩種不同且可能協同起效的作用模式提供支氣管擴張作用。另外，MABA化合物有可能與例如吸入式皮質類固醇(ICS)等消炎劑組合，以在單一吸入器中僅使用兩種治療劑(MABA+ICS)而提供三重治療。因此，需要存在新穎MABA化合物。具體說來，需要存在極有效地作為蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑的新穎MABA化合物。另外，具有較長作用持續時間的MABA化合物(即在通過吸入投予后提供至少約24小時的顯著支氣管擴張作用的化合物)尤其適用于治療需要每日一次投予支氣管擴張劑的某些肺部病癥。
技術實現思路
本專利技術涉及同時具有蕈毒堿受體拈抗劑與β 2腎上腺素受體激動劑活性的新穎二酰胺化合物。所述化合物在通過吸入投予哺乳動物時產生支氣管擴張作用。在一些情況下，已發現本專利技術化合物具有較長作用持續時間，即在投藥后產生至少約24小時的支氣管擴張作用。因此，預期本專利技術化合物適用作且有利于作為支氣管擴張劑以治療肺部病癥。一方面，本專利技術涉及一種式I化合物:【權利要求】1.一種選自如下的化合物， (a)聯苯-2-基氨基甲酸1- 丙基}苯基)乙?；被鵠-丙基}甲基氨甲?；?-乙基]哌啶-4-基酯: 2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯苯-2-基氨基甲酸.1-丙基}苯基)乙?；被鵠-丙基}甲基氨甲?；?_乙基]哌啶-4-基酯或其醫藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯苯-2-基氨基甲酸.1-(2-{甲基}-2，5-二甲基苯基氨甲?；?丁基]甲基氨甲酰基}乙基)_哌啶-4-基酯或其醫藥學上可接受的鹽。4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯苯-2-基氨基甲酸.1-(2- {乙基}苯基氨甲酰基)苯基]甲基氨甲?；鶀乙基)哌啶-4-基酯或其醫藥學上可接受的鹽。5.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯苯-2-基氨基甲酸.1-{2- 丙基}苯基)乙基氨甲酰基]甲基}苯基)_甲基氨甲?；鵠乙基}哌啶-4-基酯或其醫藥學上可接受的鹽。6.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽；及醫藥學上可接受的載劑。7.根據權利要求6所述的醫藥組合物，其中所述組合物包含另一治療劑。8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其中所述治療劑為類固醇消炎劑或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑化物。9.根據權利要求8所述的醫藥組合物，其中所述類固醇消炎劑為皮質類固醇或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑化物。10.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其用于療法中。11.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其用于治療肺部病癥。12.根據權利要求11所述的用途，其中所述肺部病癥為慢性阻塞性肺病或哮喘?！疚臋n編號】C07D401/12GK103936716SQ201410175377【公開日】2014年7月23日 申請日期:2010年4月16日 優先權日:2009年4月23日【專利技術者】阿達姆·休斯, 丹尼爾·卞, 陳燕, 梅麗莎·弗勒里, 約翰·R·雅各布森, 埃里克·L·斯唐厄蘭, 理查德·D·威爾遜, 羅斯·嚴 申請人:施萬制藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種選自如下的化合物，(a)聯苯?2?基氨基甲酸1?[2?({3?[2?(3?{(S)?2?[(R)?2?羥基?2?(8?羥基?2?氧代?1，2?二氫喹啉?5?基)乙基氨基]丙基}苯基)乙?；被鵠?丙基}甲基氨甲?；??乙基]哌啶?4?基酯：或其醫藥學上可接受的鹽；(b)聯苯?2?基氨基甲酸1?(2?{[4?(4?{[(R)?2?羥基?2?(8?羥基?2?氧代?1，2?二氫喹啉?5?基)乙基氨基]甲基}?2，5?二甲基苯基氨甲酰基)丁基]甲基氨甲?；鶀乙基)?哌啶?4?基酯：或其醫藥學上可接受的鹽；(c)聯苯?2?基氨基甲酸1?(2?{[3?(4?{2?[(R)?2?羥基?2?(8?羥基?2?氧代?1，2?二氫喹啉?5?基)乙基氨基]乙基}苯基氨甲酰基)苯基]甲基氨甲?；鶀乙基)哌啶?4?基酯：或其醫藥學上可接受的鹽；以及(d)聯苯?2?基氨基甲酸1?{2?[(4?{[2?(3?{(R)?2?[(R)?2?羥基?2?(8?羥基?2?氧代?1，2?二氫喹啉?5?基)乙基氨基]丙基}苯基)乙基氨甲酰基]甲基}苯基)?甲基氨甲?；鵠乙基}哌啶?4?基酯：或其醫藥學上可接受的鹽。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：阿達姆·休斯，丹尼爾·卞，陳燕，梅麗莎·弗勒里，約翰·R·雅各布森，埃里克·L·斯唐厄蘭，理查德·D·威爾遜，羅斯·嚴，
申請(專利權)人：施萬制藥，
類型：發明
國別省市：美國;US