本發明專利技術公開了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷類似物，具體涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氫呋喃核苷類似物及其制備方法和用途，屬于核苷化學及藥物化學領域。其具有通式1所示結構：?其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2??代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，R'代表H、Na或K。通過3,5-二-O-對甲基苯甲酰-2-脫氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性較高的氯代糖，然后與堿基反應，再經過選擇性氧化、脫羧、加成、消除、官能團轉換、脫乙基形成新型的β-D-二氫呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷類似物。其具有抗病毒活性和良好的開發前景。
【技術實現步驟摘要】
,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)- 2,5-二氫呋喃核苷類似物及其制備方 ...的制作方法【專利摘要】本專利技術公開了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷類似物，具體涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氫呋喃核苷類似物及其制備方法和用途，屬于核苷化學及藥物化學領域。其具有通式1所示結構：?其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2--代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，R'代表H、Na或K。通過3,5-二-O-對甲基苯甲酰-2-脫氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性較高的氯代糖，然后與堿基反應，再經過選擇性氧化、脫羧、加成、消除、官能團轉換、脫乙基形成新型的β-D-二氫呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷類似物。其具有抗病毒活性和良好的開發前景。【專利說明】(2R, 5R) -5-磷酰甲氧基-2- (2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5- 二氫呋喃核苷類似物及其制備方法和用途
本專利技術屬于核苷酸化學及藥物化學領域，具體涉及新型呋喃膦酸酯核苷類似物及其制備方法。
技術介紹
非天然核苷類藥物是病毒類疾病的主要治療藥物，也是一類很重要的抗腫瘤藥物。大多數具有生物活性的核苷類似物在細胞中核苷激酶的作用下發生磷酰化轉化成單核苷酸而被激活，單核苷酸再經過兩步磷酰化反應轉化為5’ -三磷酸核苷才能作為RNA或DNA聚合酶的作用底物發揮抗病毒作用，即核苷類似物只是抗病毒藥物的前藥。第一步磷酰化在多數情況下是慢速或限速反應，直接制約其抗病毒活性。通過直接合成核苷的單磷酸酯化衍生物，有效地越過第一步限速步驟，是提高核苷抗病毒活性、開發新型藥物的有效方法。在核苷轉化成核苷酸的同時，核苷酸在溶核酶的催化下可降解成低分子量的核苷酸，而單核苷酸的磷氧酯鍵在酶作用下易斷裂使其進一步降解成核苷，從而導致抗病毒活性降低或喪失。膦酸酯核苷——單核苷酸的生物電子等排體能較好地解決此不足，提高單核苷酸的穩定性。其次，腺苷類化合物具有較強的抑制細胞生長的活性，但由于腺苷脫氨基酶的快速破壞，使其在抑制細胞生長和細胞內DNA的合成時的生物利用度大大降低。腺苷經2-取代后可有效提聞抵御腺昔脫氣基酶能力，大幅提聞其生物利用度，且細胞毒性也大幅降低。因此，合成集5-磷酰甲氧基呋喃核苷的優異的抗溶核酶降解性和2-取代腺嘌呤核苷的良好的抗腺苷脫氨基酶分解能力于一體的2-取代腺嘌呤呋喃膦酸酯核苷類似物，將具有潛在的優良的抗病毒或抗腫瘤活性。目前類似的化合物2，5-二氫呋喃腺苷膦酸酯(Kimet al.J.0rg.Chem.1991，2642-2647; Z.Honget al.US2004023921)和 3-氟-2，5-二氫呋喃腺苷膦酸酯(R.L.Mackman et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 18, 1116-1119)已被分別通過呋喃烯中間體成功合成，且都具有較好的抗病毒活性。但由于核苷合成過程復雜，堿基或糖環的些許變化都會引起合成反應的很大變化，因此，迄今為止沒見本專利技術目標物的報導。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一類具有潛在的抗病毒或抗腫瘤活性的2-取代腺嘌呤二氫呋喃膦酸酯核苷類似物；另一目的在于提供其制備方法和應用。為實現本專利技術目的，通過將市售原料3，5- 二 -O-對甲基苯甲酰-2-脫氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性較高的氯代糖，然后與堿基反應，再經過選擇性氧化、脫羧、加成與消除形成新型的β -D- 二氫呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷類似物。所述的新型二氫呋喃膦酸酯嘌呤核苷類似物以通式I表示:【權利要求】1.(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5-二氫呋喃核苷類似物或其鹽，其特征在于，該類似物具有通式I所示結構: 2.如權利要求1所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物，其特征在于，優選R1為Cl、OCH3> SCH3、NH2或NHCH3 ；R2為NH2、OCH3>NHCH3 ;R’ 為 Na。3.如權利要求2所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物，其特征在于，選如下化合物: 化合物a =R1為Cl，R2為NH2, R’為Na;化合物 b =R1 為 SCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;化合物 c =R1 為 OCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;化合物 d =R1 為 NH2, R2 為 NH2, R’ 為 Na;化合物 e =R1 為 NHCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;化合物 f:R1 為 NHCH3, R2 為 NHCH3, R’ 為 Na;化合物 g =R1 為 Cl，R2 為 OCH3, R’ 為 Na。4.制備權利要求1所述(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物的方法，其特征在于:通過如下方法實現: 5.如權利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，以其為活性成分，將其制備成抗病毒藥物。6.如權利要求5所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，以其為活性成分，將其制備成抗HBV病毒藥物。7.如權利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其做為制備抗病毒藥物的中間體。【文檔編號】C07H1/00GK103788160SQ201410024277【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月20日 優先權日:2013年2月26日 【專利技術者】劉豐五, 徐銳鋼, 劉飛, 劉應舉 申請人:鄭州大學本文檔來自技高網...
【技術保護點】
(2R,5R)?5?磷酰甲氧基?2?(2?取代腺嘌呤?9?基)??2,5?二氫呋喃核苷類似物或其鹽，其特征在于，該類似物具有通式1所示結構：???????????????其中，R1?代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3，?R2???代表NH2、OCH3、NHCH3；其中，R'代表H、Na或K。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉豐五，徐銳鋼，劉飛，劉應舉，
申請(專利權)人：鄭州大學，
類型：發明
國別省市：河南;41
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